Niedrige Klotho-Spiegel verdoppeln das Risiko für Herzerkrankungen und Knochenbrüche bei Dialysepatienten nahezu

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), die eine Hämodialyse erhalten, sind einem außerordentlich hohen Risiko für kardiovaskulären Tod, Knochenbrüche und Gesamtmortalität ausgesetzt. Das Alterungssuppressorprotein Klotho, das hauptsächlich von den Nieren sezerniert wird, sinkt bei Dialysepatienten drastisch ab. Ob niedrigere Spiegel des zirkulierenden löslichen Klotho (sKlotho) diese harten klinischen Endpunkte in großen Kohorten unabhängig vorhersagen – insbesondere unter Berücksichtigung der FGF23-Spiegel –, war bislang unklar.

Diese multizentrische prospektive Kohortenstudie schloss 1.241 stabile Hämodialysepatienten aus 15 Institutionen in Japan ein. Ausgangsblutproben wurden zwischen Mai 2011 und März 2012 entnommen, und die Patienten wurden bis Juni 2016 nachverfolgt (medianer Follow-up: 39 Monate). Das serologische sKlotho wurde mittels Sandwich-ELISA gemessen und in Quartile eingeteilt: Q1 (<249 pg/ml), Q2 (249–326), Q3 (326–434) und Q4 (≥434 pg/ml). Der mediane sKlotho-Wert betrug 325,6 pg/ml. Primäre Endpunkte waren schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse; sekundäre Endpunkte waren klinische Frakturen und Gesamtmortalität. Kompetitive Risiko-Cox-Regressionsmodelle wurden für Demographie, Komorbiditäten, Parameter des Mineralstoffwechsels (Kalzium, Phosphor, iPTH, FGF23) und CKD-Mineral-Knochen-Erkrankungs-Therapien adjustiert.

Im Verlauf der Nachbeobachtung wurden 436 kardiovaskuläre Ereignisse, 100 Frakturereignisse und 228 Todesfälle erfasst. Patienten im niedrigsten sKlotho-Quartil wiesen im Vergleich zu denen im höchsten Quartil eine Hazard Ratio von 1,76 (95 % KI: 1,20–2,60) für kardiovaskuläre Ereignisse, 1,99 (95 % KI: 1,01–3,91) für Frakturen und 1,74 (95 % KI: 1,00–3,03) für die Gesamtmortalität auf – jeweils nach vollständiger multivariater Adjustierung einschließlich FGF23. Analysen mit eingeschränkten kubischen Splines deuteten auf einen nichtlinearen, dosisabhängigen Zusammenhang zwischen sKlotho und jedem Endpunkt hin. Subgruppenanalysen für kardiovaskuläre Ereignisse waren vorab für Schichten festgelegt, darunter Alter, Diabetes, Phosphor, iPTH, FGF23-Spiegel und Medikamenteneinnahme.

Diese Ergebnisse sind biologisch kohärent: sKlotho hemmt die Gefäßverkalkung, moduliert das Renin-Angiotensin-System, reduziert oxidativen Stress und beeinflusst die Knochenhomöostase über den Wnt/β-Catenin-Signalweg. Bemerkenswert ist, dass Patienten mit höheren sKlotho-Werten tendenziell niedrigere FGF23-Spiegel aufwiesen, was mit der Rolle von Klotho als FGF23-Korezeptor übereinstimmt. Der unabhängige prädiktive Wert von sKlotho nach FGF23-Adjustierung untermauert das Argument für eine direkte Schutzwirkung von Klotho, die über seine FGF23-regulatorische Funktion hinausgeht.

Dies ist eine der größten prospektiven Studien, die gleichzeitig den Zusammenhang von sKlotho mit kardiovaskulären Erkrankungen, Frakturen und Mortalität bei Hämodialysepatienten untersucht und eine bedeutende Lücke schließt, die von kleineren, weniger umfassend adjustierten früheren Studien hinterlassen wurde. Die Autoren schlagen vor, dass sKlotho als klinisch nützlicher Biomarker zur Risikostratifizierung und potenziell als therapeutisches Ziel in dieser vulnerablen Patientengruppe dienen könnte.