Dapagliflozin senkt Klotho bei Dialysepatienten, ohne dem Knochen zu schaden

Chronische Nierenerkrankung mit Mineral- und Knochenstoffwechselstörung (CKD-MBD) ist eine schwerwiegende Komplikation bei Dialysepatienten, die das Frakturrisiko und die kardiovaskuläre Sterblichkeit dramatisch erhöht. SGLT2-Inhibitoren wie Dapagliflozin haben das Management von CKD und kardiovaskulären Erkrankungen grundlegend verändert, doch ihre Auswirkungen auf den Knochen – insbesondere bei anurischen Dialysepatienten, bei denen der primäre glykosurierende Wirkmechanismus des Medikaments entfällt – waren vor dieser Studie völlig uncharakterisiert.

Die Forscher führten eine vordefinierte Post-hoc-Analyse eines prospektiven, offenen RCT (NCT05685394) durch, in das 80 stabile Dialysepatienten im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden: entweder Dapagliflozin 10 mg täglich plus Standardversorgung oder Standardversorgung allein über 24 Wochen. Von den 80 Teilnehmern wurden 79 in diese knochenfokussierte Analyse eingeschlossen (Kontrollgruppe n=40, Dapagliflozin-Gruppe n=39). Zu Studienbeginn waren die Gruppen hinsichtlich aller Knochen-Biomarker vergleichbar. Ein umfassendes Serum-Panel wurde zu Beginn und in Woche 24 gemessen, einschließlich Klotho, FGF23, PTH, Kalzium, Phosphat, Knochen-ALP, TRAP-5b, DKK1, Sclerostin, Osteopontin, Osteoprotegerin und Osteocalcin. DEXA wurde zu beiden Zeitpunkten durchgeführt, um die Knochenmineraldichte, T-Scores sowie Osteopenie und Osteoporose an mehreren Lokalisationen zu beurteilen.

Der primäre Befund war eine statistisch signifikante Divergenz des Serum-Klotho zwischen den Gruppen nach 24 Wochen. Die Kontrollgruppe zeigte einen medianen Anstieg von +19,1 pg/mL (IQR −38,9 bis +86,3), während die Dapagliflozin-Gruppe einen medianen Rückgang von −29,1 pg/mL (IQR −94,1 bis +43,9) verzeichnete, was zu einem signifikanten rangbasierten ANCOVA-Ergebnis führte (F=4,946, p=0,03), adjustiert für Ausgangswerte. Bemerkenswert ist, dass sich die FGF23-Spiegel zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschieden, ebenso wenig wie andere erhobene Knochen-Biomarker. Die Prävalenz von Osteopenie (73% vs. 70% beim Follow-up) und Osteoporose (43% vs. 48% beim Follow-up) blieb innerhalb und zwischen den Gruppen unverändert, und in keinem der beiden Studienarme traten im 24-wöchigen Beobachtungszeitraum Knochenbrüche auf.

Die mechanistischen Implikationen der Klotho-Reduktion sind komplex. Klotho ist ein Co-Rezeptor für FGF23 und ein pleiotropes, mit Langlebigkeit assoziiertes Protein mit anti-aging-, entzündungshemmenden und antifibrotischen Eigenschaften. Seine Reduktion durch Dapagliflozin bei Dialysepatienten ist paradox, da SGLT2-Inhibition bei früheren CKD-Stadien und in Tiermodellen berichtet wurde, Klotho hochzuregulieren. Die Autoren vermuten, dass diese Divergenz das einzigartige physiologische Milieu von Dialysepatienten widerspiegeln könnte – fehlender glykosuriender Effekt, ausgeprägte urämische Umgebung und mögliche direkte SGLT2-Interaktion in Knochen-Osteozyten, wo die Expression des SLC5A2-Gens und -Proteins kürzlich von derselben Forschungsgruppe bestätigt wurde. Ob diese Klotho-Suppression bei längeren Behandlungszeiträumen klinische Konsequenzen hat, bleibt ungeklärt.

Insgesamt liefert die Studie vorsichtig beruhigende Daten, dass 24 Wochen Dapagliflozin die Knochenmineraldichte, die Frakturinzidenz oder das breitere Panel an Knochenumbaumarkern in dieser vulnerablen Population nicht nachteilig beeinflusst. Dennoch stellt die isolierte Reduktion von Klotho ein biologisch bedeutsames Signal dar, das einer Replikation und mechanistischen Klärung bedarf – insbesondere angesichts der etablierten Rolle von Klotho im Phosphatstoffwechsel, der Gefäßgesundheit und im Alterungsprozess.