Laktat kapert die Krebs-Epigenetik und verhindert den Tumorzell-Tod beim kolorektalen Karzinom

Kolorektalkarzinom (CRC) zählt nach wie vor zu den tödlichsten Krebserkrankungen weltweit, und ein wesentliches Hindernis bei der Behandlung ist die Fähigkeit von Tumorzellen, dem programmierten Zelltod zu widerstehen. Diese in <em>Clinical and Translational Medicine</em> (Dezember 2025) veröffentlichte Studie untersucht, wie das eigene metabolische Abfallprodukt des Tumors — Laktat — ein ausgeklügeltes epigenetisches Programm orchestriert, das gleichzeitig Ferroptose-Resistenz und Immunsuppression vermittelt, und identifiziert diese Achse als vielversprechendes therapeutisches Ziel.

Ferroptose ist eine eisenabhängige, nicht-apoptotische Form des regulierten Zelltods, die durch Lipidperoxidation angetrieben wird. Im Gegensatz zur Apoptose kann Ferroptose nicht durch konventionelle Überlebenssignale blockiert werden und hat als Antikrebsstrategie enormes Interesse geweckt. Tumoren in laktiatreichen Mikroumgebungen sind jedoch bekanntermaßen resistent gegenüber der Induktion von Ferroptose. Die Forschenden stellten die Hypothese auf, dass die sich abzeichnende Rolle von Laktat als epigenetischer Modifikator — über eine Histonmarkierung namens H3K18-Laktylierung (H3K18la) — diese Resistenz beim CRC erklären könnte.

Mithilfe von Chromatin-Immunpräzipitation gefolgt von quantitativer PCR (ChIP-qPCR) demonstrierte das Team, dass Laktat eine p300-vermittelte H3K18la am <em>IGF2BP2</em>-Promotor sowohl in CRC-Zellen (SW480-, HCT116-, HT29-Linien) als auch in tumorassoziierten Makrophagen antreibt. Diese epigenetische Aktivierung reguliert die <em>IGF2BP2</em>-Transkription und die Proteinspiegel signifikant hoch. Die TCGA-Analyse bestätigte, dass <em>IGF2BP2</em> in 275 CRC-Tumorgeweben gegenüber 349 angrenzenden Normalgeweben überexprimiert ist, und eine hohe <em>IGF2BP2</em>-Expression korrelierte mit einem schlechten krankheitsfreien Überleben. Oxamat, ein H3K18la-Inhibitor, regulierte <em>IGF2BP2</em> in beiden Zelltypen deutlich herunter und validierte damit den laktylierungsabhängigen Mechanismus.

RNA-Immunpräzipitations- (RIP), RNA-Pull-down- und methylierte RNA-Immunpräzipitations-qPCR-Experimente (MeRIP-qPCR) ergaben, dass IGF2BP2 direkt an m6A-modifizierte Stellen auf der Nrf2-mRNA bindet, deren Halbwertszeit verlängert und den Abbau verhindert. Dies resultiert in erhöhten Nrf2-Proteinspiegeln. In CRC-Zellen trieb erhöhtes Nrf2 die nachgelagerte Expression antioxidativer Gene (HO-1, NQO1, GPX4) an, reduzierte die MDA- und Fe2+-Akkumulation — Kennzeichen der Ferroptose — signifikant und erhielt gleichzeitig den Glutathionspiegel (GSH) aufrecht. C11-BODIPY-Immunfluoreszenz bestätigte die reduzierte Lipidperoxidation, und die Transmissionselektronenmikroskopie zeigte eine erhaltene Mitochondrienmorphologie in Zellen mit hoher IGF2BP2-Expression, die mit Ferroptose-Induktoren wie RSL3 und Erastin behandelt wurden.

Entscheidend ist, dass die Studie diese Erkenntnisse auf die immunologische Mikroumgebung ausweitete. In THP-1-abgeleiteten Makrophagen, die mit Laktat behandelt wurden, förderte die erhöhte IGF2BP2-Nrf2-Signalgebung die M2-Polarisierung, wie durch Durchflusszytometrie (erhöhte CD206+ M2-Populationen), ELISA (erhöhtes IL-10, reduziertes IL-1β und IL-12) und transkriptionelles Profiling gezeigt wurde. In Xenotransplantat-Mausmodellen wuchsen CRC-Tumoren mit IGF2BP2-Knockdown oder DCA-Behandlung signifikant langsamer und zeigten im Vergleich zu Kontrollen eine reduzierte Metastasierungslast. Die pharmakologische Hemmung der Achse mit DCA — das die Laktatproduktion durch Aktivierung der Pyruvatdehydrogenase dämpft — reproduzierte die Vorteile der genetischen IGF2BP2-Depletion in vivo, einschließlich der Wiederherstellung der Ferroptose-Empfindlichkeit und einer partiellen M1-Makrophagen-Repolarisierung.

Die Studie etabliert einen mechanistisch kohärenten Laktat→H3K18la→IGF2BP2→m6A-Nrf2-Signalweg, der gleichzeitig die tumorintrinsische Ferroptose-Resistenz antreibt und die immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) formt. Bedeutsam ist, dass der Signalweg pharmakologisch angreifbar ist: DCA ist eine bereits bestehende Verbindung mit etabliertem Sicherheitsprofil, und IGF2BP2 stellt ein druggable RNA-Bindeprotein dar. Zusammengenommen legen diese Erkenntnisse nahe, dass eine gezielte Hemmung dieser Achse CRC-Tumoren gegenüber Ferroptose-induzierenden Therapien sensibilisieren könnte und gleichzeitig die antitumorale Immunität wieder ankurbeln könnte — ein doppelter Vorteil, der die Behandlungsergebnisse bei arzneimittelresistentem CRC bedeutsam verbessern könnte.