Laktatgetriebene Laktylierung von CREB1 fördert Cisplatin-Resistenz bei Eierstockkrebs über neutrophile Netze

Eierstockkrebs ist die tödlichste gynäkologische Krebserkrankung. Die meisten Patientinnen werden erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, und obwohl etwa 75–80 % zunächst auf eine Platin-Chemotherapie ansprechen, erleidet rund 70 % schließlich ein Rezidiv mit resistenter Erkrankung. Tumoren sind oft reich an Laktat, das auch als Signalmolekül wirken kann, indem es als Lysin-Laktylierung (Kla) an Proteine gebunden wird. Ob diese Modifikation zur Cisplatin-Resistenz bei Eierstockkrebs beiträgt, war bislang weitgehend unbekannt.

Die Forschenden verglichen Cisplatin-resistente Eierstockkrebs-Zelllinien (SKOV3/DDP und A2780/DDP, durch schrittweise Dosissteigerung erzeugt) mit den jeweiligen Ausgangszelllinien. Mithilfe quantitativer Laktyl-Proteomik wurde Lysin 122 von CREB1 als hyperlaktylierte Stelle identifiziert, die spezifisch für resistente Zellen und für Gewebe von Patientinnen mit resistenter Erkrankung ist. Laut den Autoren fungiert p300 als „Writer“ der Laktylierung und SIRT1 als „Eraser“. Mutierte CREB1-Varianten, die eine Laktylierung nachahmen (K122Q) oder sie blockieren (K122R), wurden in Zellen und Xenotransplantaten getestet. Um den nachgeschalteten Mechanismus nachzuverfolgen, kamen CUT&Tag-Chromatinprofiling, NET-Assays und Messungen im Serum von Patientinnen zum Einsatz.

Laut Abstract erhöhte die Laktylierung nachahmende K122Q-Mutante unter Cisplatin das Zellüberleben und das Tumorwachstum, während K122R die Zellen sensibilisierte. Die K122-Laktylierung veränderte die Chromatinbindung von CREB1: Sie verlagerte sie von Promotoren hin zu distalen Enhancern und erweiterte die Zielgene. Dadurch wurde ein NETose-bezogenes Programm aktiviert, mit HMGB1 als zentralem Effektor. Laktyliertes CREB1 steigerte die Transkription von HMGB1, und HMGB1 wurde in Exosomen freigesetzt. Es band dann an TLR4 auf Neutrophilen und löste die NET-Bildung aus, was die Autoren als chemoprotektive Nische beschreiben. Bei Patientinnen war die Cisplatin-Resistenz mit einer höheren K122-Laktylierung im Tumor und höherem exosomalem HMGB1 im Serum verbunden; die Methoden beschreiben zudem eine Korrelation von exosomalem HMGB1 mit MPO-DNA im Plasma, einem NET-Marker.

Für die Therapie entwickelte das Team ein tumorgerichtetes Lipid-Nanopartikel, das ein kompetitives K122R-Peptid transportiert. Allein und besonders in Kombination mit Cisplatin unterdrückte es in Mausmodellen das Tumorwachstum und senkte das exosomale HMGB1 im Serum, was die Autoren als Umkehr der Chemoresistenz interpretieren. Die Studie schlägt eine Laktat-CREB1-K122la-HMGB1-NET-Achse vor, die Stoffwechsel, Epigenetik und Immunität verbindet, mit potenziellen Biomarkern (exosomales HMGB1) und einer nanomedizinischen Strategie.

Einschränkungen: Der bereitgestellte Volltext endete mitten im Methodenteil, weshalb sich diese Zusammenfassung für Ergebnisse und Diskussion auf das Abstract stützt und genaue Effektgrößen hier nicht angegeben werden. Die Evidenz ist präklinisch und beruht auf zwei Zelllinien, Xenotransplantaten in Nacktmäusen und kleinen humanen Kohorten (12 Gewebeproben mit ungleicher Verteilung von 4 sensiblen gegenüber 8 resistenten sowie 50 Serumproben). Klinischer Nutzen, Sicherheit des Nanopartikels und Übertragbarkeit sind weiterhin ungeprüft.