Wie Bauchspeicheldrüsenkrebs einen vielversprechenden RAS-Inhibitor überlistet – und was sich dagegen tun lässt

Mutiertes RAS treibt mehr als 90 % der duktalen Adenokarzinome des Pankreas (PDAC) an, einer der tödlichsten Krebserkrankungen. Daraxonrasib ist ein oraler RAS(ON)-Multiselektiv-Inhibitor, der die aktiven, GTP-gebundenen Formen von KRAS, HRAS und NRAS blockiert. In einer Phase-1/2-Studie mit 38 Patienten in der Zweitlinientherapie erzielte er ein medianes progressionsfreies Überleben von 8,1 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 15,6 Monaten. Derzeit wird dies in der randomisierten Phase-3-Studie RASolute 302 bestätigt. Die meisten Patienten erleiden dennoch irgendwann einen Progress, und wie das PDAC gegen diese Wirkstoffklasse Resistenzen entwickelt, war bislang unbekannt.

Um das herauszufinden, sequenzierten Forschende mehr als 800 Gene in gepaarten Proben zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) von 44 Patienten mit RAS-mutiertem metastasiertem PDAC. Die Proben wurden vor der Behandlung und am Behandlungsende (Progress) entnommen. Die Patienten erhielten 160–300 mg täglich als Zweit- oder spätere Therapielinie, und bei jedem lag ein vollständiges Ansprechen, ein partielles Ansprechen oder eine stabile Erkrankung von mehr als 3 Monaten Dauer vor. Die Allelfrequenz des mutierten KRAS sank bei allen Patienten früh unter der Behandlung und stieg beim Progress bei den meisten wieder an. Das Team ergänzte dies durch gentechnisch veränderte Zelllinien, resistente Xenotransplantate und ein Deep-Mutational-Scanning-Screening.

Erworbene Veränderungen in Genen des RAS-Signalwegs traten bei 26 von 44 Patienten (59 %) auf. Die Amplifikation des mutierten KRAS war der häufigste Mechanismus: Sie fand sich bei 16 Patienten (36 %) und machte 62 % der mutmaßlichen Resistenzereignisse aus, mit Kopienzahlen zwischen 2,21 und 28,36. Weitere Befunde waren Veränderungen des MAPK-Signalwegs (25 %), Veränderungen von RAF-Genen (11 %), Veränderungen von Rezeptor-Tyrosinkinasen (9 %; HER2-Amplifikation, MET- und FGFR1-Fusionen) sowie Veränderungen des PI3K-Signalwegs (9 %). Elf Patienten wiesen mehr als eine Veränderung auf. Erworbene Veränderungen waren bei 160–300 mg häufiger als bei 120 mg oder weniger (59 % vs. 31 %), dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant (P=0,11).

Der TP53-Status spielte eine Rolle. Eine KRAS-Amplifikation trat bei 15 von 32 Patienten (47 %) mit einer onkogenen TP53-Mutation vor der Behandlung auf, verglichen mit 1 von 12 (8 %) mit TP53-Wildtyp (P=0,03). In jedem Fall mit Amplifikation war das vor der Therapie vorhandene mutierte Allel dasjenige, das amplifiziert wurde. Bei einem Patienten war die Amplifikation in der ctDNA einen Zyklus vor dem radiologischen Progress nachweisbar und wurde in einer Leberbiopsie bestätigt. Es wurden keine erworbenen sekundären KRAS-Mutationen gefunden, anders als bei KRAS-G12C(OFF)-Inhibitoren. Ein Ba/F3-Screening identifizierte zwar KRAS-Mutationen, die Resistenz verleihen (E37, Y64, Y71, L56, T58, R68), doch keine davon trat bei Patienten oder in resistenten PDAC-Modellen auf.

Die präklinischen Modelle spiegelten das klinische Bild wider. Eine höhere KRAS-Expression erhöhte pERK und verringerte die Wirksamkeit von Daraxonrasib. Eine resistente HPAC-Linie zeigte eine KRAS-G12D-Amplifikation sowie MAP2K1- und PIK3CA-Mutationen und war kreuzresistent gegenüber Zoldonrasib. Resistente Capan-1-Tumoren zeigten erhöhtes HER2. Die Kombination von Daraxonrasib mit dem WEE1-Inhibitor Azenosertib vertiefte und verlängerte Tumorrückbildungen, jedoch nicht über die Wirkung von Daraxonrasib in optimaler Dosis allein hinaus. Ein TEAD-Inhibitor (IAG933) vertiefte das Ansprechen, verhinderte aber keinen Rückfall. Trastuzumab deruxtecan plus Daraxonrasib bewirkte in drei von vier Modellen anhaltende Tumorrückbildungen, nicht jedoch in einem Modell mit sehr niedrigem HER2.

Die Ergebnisse legen nahe, dass die meisten Resistenzen die RAS-Signalgebung reaktivieren, sodass frühzeitige Kombinationen besser sein könnten, als den Rückfall abzuwarten. Zu den Einschränkungen zählen die blinden Flecken der ctDNA, etwa Tumoren mit geringer Freisetzung und Störsignale durch klonale Hämatopoese. Die Studie war einarmig, die Stichprobe klein, und die Kombinationsdaten stammen aus Mausmodellen. Klinische Prüfungen sind weiterhin erforderlich.