Wie Ärztinnen und Ärzte die Behandlung im Verlauf des hormonrezeptor-positiven metastasierten Brustkrebses individuell anpassen

Hormonrezeptor-positive/HER2-negative Erkrankungen machen etwa 60 %–70 % der metastasierten Brustkrebserkrankungen aus und sind damit die Form, mit der die meisten Frauen mit metastasierter Erkrankung konfrontiert sind. Insgesamt liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei metastasiertem Brustkrebs nur bei etwa 32 %. Rund 30 % der Frauen, bei denen die Erkrankung in einem frühen Stadium diagnostiziert wird, entwickeln schließlich Metastasen, und bei 5 %–8 % liegt bereits bei der Diagnose eine metastasierte Erkrankung vor. In den Vereinigten Staaten leben zu jedem Zeitpunkt mehr als 200.000 Menschen damit. Diese narrative Übersichtsarbeit in CA: A Cancer Journal for Clinicians erklärt, wie die Behandlung über den gesamten Krankheitsverlauf hinweg individualisiert werden kann. Eine Brustkrebsforscherin, die selbst Überlebende und zugleich Patientenvertreterin ist, hat an der Arbeit mitgewirkt.

Die Autoren beginnen mit der Diagnostik. Das Staging erfolgt mittels CT, PET und Knochenszintigrafie, bei Verdacht auf eine Erkrankung des zentralen Nervensystems zusätzlich mittels MRT. Die Biopsie einer verdächtigen Läsion ist unerlässlich; eine Stanzbiopsie (14–18 Gauge) wird der Feinnadelaspiration vorgezogen, da sie die Gewebearchitektur erhält und ausreichend Material für die Sequenzierung liefert. Der Rezeptorstatus kann sich verändern: In gepoolten Daten von fast 10.000 Patientinnen und Patienten betrug die Diskordanz von ER, PR und HER2 zwischen Primärtumor und metastatischen Läsionen 20 %, 33 % bzw. 8 %. Eine umfassende Sequenzierung ist bei Progression am aussagekräftigsten, wenn ESR1 und andere Mutationen auftreten. Sie ist früher hilfreich bei Patientinnen und Patienten, die für Wirkstoffe wie Inavolisib infrage kommen.

Es folgen Geschichte und Biologie. Beatsons Bericht über die Oophorektomie von 1896 führte zu einer Serie von 99 Frauen, von denen sich 24 besserten. Aus dieser Arbeit entwickelte sich die moderne endokrine Therapie, darunter Tamoxifen, Aromatasehemmer und Fulvestrant. Die endokrine Therapie, in der Regel mit einem CDK4/6-Inhibitor, ist die bevorzugte Erstbehandlung. Studien zeigen ein gleichwertiges progressionsfreies Überleben und eine bessere Lebensqualität als unter Chemotherapie, selbst bei viszeraler Krise. Die Signalübertragung des Östrogenrezeptors verläuft über klassische genomische Wege (die CCND1 und BCL2 antreiben) und über nichtklassische Kinasewege wie PI3K/AKT/MAPK. PIK3CA-Mutationen sind typischerweise trunkal. Auch der Verlust von PTEN und AKT1 E17K aktivieren diesen Signalweg.

Resistenz wird als primär (Rezidiv innerhalb von 2 Jahren nach adjuvanter Therapie oder Progression innerhalb von 6 Monaten nach Erstlinientherapie) oder sekundär definiert. ESR1-Mutationen in der Ligandenbindungsdomäne wie Y537S und D538G treten nach Exposition gegenüber Aromatasehemmern oder Fulvestrant auf und bewirken eine ligandenunabhängige Aktivität. Sie werden von Elacestrant und Imlunestrant angegriffen. Veränderungen in PIK3CA, AKT1 und PTEN werden mit Alpelisib, Capivasertib oder Inavolisib in Kombination mit Fulvestrant behandelt. BRCA1/2-Mutationen werden mit PARP-Inhibitoren behandelt. Auch der Verlust von NF1 und TP53-Mutationen tragen zu Resistenz oder einer schlechteren Prognose bei. Epigenetische Veränderungen und klonale Evolution unter Behandlungsdruck sind weiterhin kaum verstanden.

Die Transkriptomik liefert zusätzliche prognostische Details. In einer gepoolten MONALEESA-Analyse von 580 Patientinnen und Patienten unter Erstlinientherapie mit Ribociclib plus endokriner Therapie lag das mediane Gesamtüberleben nach PAM50-Subtyp bei 68 Monaten für Luminal A, 59 für Luminal B, 40 für HER2-angereichert und 19 für basal-like (2,4 % der Patientinnen und Patienten). Der 18-Gen-Index SETER/PR sagte die endokrine Sensitivität bei 140 Patientinnen und Patienten voraus, funktioniert aber nur bei Wildtyp-ESR1. Der Verlust von RB1 sagt ein Versagen der CDK4/6-Inhibitoren voraus: Das mediane progressionsfreie Überleben betrug bei RB1-mutierten Tumoren etwa 3,7 Monate gegenüber 9–12 Monaten bei Wildtyp-Tumoren. Solche Patientinnen und Patienten könnten früher von einer Chemotherapie profitieren, einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten.

Die übergeordnete Botschaft lautet, dass die Therapiesequenz Genomik, Tumorbiologie, Nebenwirkungsprofile, von den Patientinnen berichtete Ergebnisse und Präferenzen integrieren sollte. Das Abstract behandelt außerdem Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, tumoragnostische Therapien, das Tumormikromilieu und das invasive lobuläre Karzinom, doch der vorliegende Text bricht vor diesen Abschnitten ab. Als narrative Übersichtsarbeit enthält sie keine gepoolten Effektschätzungen, und viele der zitierten Befunde stammen aus retrospektiven Analysen von Studienproben.