Höherer BMI mit geringerer Brustkrebsstammzell-Marker-Aktivität bei krebsfreien Frauen verknüpft

Brust-Stammzellen – die einzigen Mammazellen mit Selbsterneuerungsfähigkeit – gelten als zentrale Akteure in der Karzinogenese, da sie möglicherweise im Laufe der Zeit onkogene Veränderungen akkumulieren. Das Verständnis, welche Faktoren ihre Häufigkeit und Aktivität in normalem Gewebe beeinflussen, könnte erklären, warum bestimmte Lebensstil- und anthropometrische Faktoren das Brustkrebsrisiko verändern. Diese große Studie untersuchte diese Frage anhand hochwertiger Gewebedaten aus einer gut charakterisierten Kohorte.

Die Forscher schlossen 730 überwiegend prämenopausale Frauen ein (Durchschnittsalter 44,3 Jahre; 81 % prämenopausal), bei denen bis 2012 im Rahmen der Nurses' Health Study II eine biopsiegesicherte benigne Brusterkrankung (BBD) diagnostiziert worden war. Archivierte formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Biopsieblöcke wurden zur Herstellung von Tissue-Microarrays (TMAs) verwendet, die immunhistochemisch auf drei validierte Stammzellmarker – CD44, CD24 und ALDH1A1 – in histopathologisch normalem Epithel- und Stromagewebe gefärbt wurden. Die anthropometrischen Expositionen umfassten das erinnerte Geburtsgewicht, die Körpergröße im Erwachsenenalter, die Körperfettigkeit im Kindesalter (Stunkard-Piktogramm), den BMI im Alter von 18 Jahren, den BMI zum Zeitpunkt der Biopsie sowie die BMI-Veränderung seit dem 18. Lebensjahr. Die multivariable lineare Regression wurde um Alter, BBD-Subtyp, Kalenderjahr der Biopsie, Menopausen-/HT-Status, Familienanamnese, Parität/Alter bei der ersten Geburt sowie Menarchealter bereinigt.

Der zentrale Befund war ein konsistenter inverser Zusammenhang zwischen Adipositasmaßen und der CD44-Expression. Frauen mit einem BMI ≥30,0 gegenüber <21,0 kg/m² zum Zeitpunkt der Biopsie wiesen signifikant niedrigere CD44-Werte im Epithel (β=−0,29) und im kombinierten Epithel+Stroma (β=−0,34) auf. Ebenso zeigten Frauen mit einem BMI-Anstieg von >7,0 kg/m² seit dem 18. Lebensjahr niedrigere CD44-Werte in allen Gewebekompartimenten (β=−0,38 kombiniert). Ein höherer BMI im Alter von 18 Jahren (≥23,0 vs. <19,0 kg/m²) war nach gegenseitiger Adjustierung ebenfalls invers mit dem kombinierten CD44-Wert assoziiert (β=−0,30). Für ALDH1A1 war ein großer BMI-Anstieg seit dem 18. Lebensjahr invers mit der Expression sowohl im Epithel (β=−0,31) als auch im Stroma (β=−0,63) assoziiert. CD24 zeigte keine Assoziationen mit einem anthropometrischen Maß, und weder Geburtsgewicht noch Körpergröße waren mit einem der Marker assoziiert.

Diese Ergebnisse replizieren und erweitern teilweise eine frühere verschachtelte Fall-Kontroll-Studie aus der NHS/NHSII (n=414), in der Geburtsgewicht und Körpergröße positiv mit Stammzellmarkern und Körperfettigkeit im Kindesalter invers assoziiert waren. Die vorliegende, größere und jüngere Stichprobe konnte die Befunde zu Geburtsgewicht und Körpergröße nicht replizieren, bestätigte jedoch ein inverses Adipositassignal. Die Diskrepanz könnte auf Unterschiede in der Verteilung des Menopausenstatus, im Kalenderjahr der Biopsien oder in der statistischen Power für schwächere Effekte zurückzuführen sein.

Mechanistisch könnte das mit Adipositas assoziierte Hormonmilieu – insbesondere eine geringere Östrogenbioverfügbarkeit und eine veränderte IGF-1-Signalgebung bei prämenopausalen adipösen Frauen – die Expression von Stammzellmarkern supprimieren. Alternativ könnten adiposederivierte Faktoren das Brustmikromilieu direkt umgestalten. Der inverse Zusammenhang zwischen prämenopausalem BMI und Brustkrebsrisiko ist gut belegt; diese Befunde zu Stammzellmarkern könnten einen biologischen Pfad darstellen, über den dieser Schutzeffekt wirkt. Stratifizierte Analysen nach Menopausenstatus, BBD-Subtyp und Familienanamnese wurden durchgeführt, jedoch war die Kohorte überwiegend prämenopausal, was Schlussfolgerungen für postmenopausale Frauen einschränkt.