Pflanzlicher Wirkstoff Wogonin bekämpft alkoholische Pankreatitis durch Hochfahren der zellulären Selbstreinigung

Alkoholische Pankreatitis (AP) entsteht, wenn chronische Alkoholexposition die zellulären Haushaltssysteme der Bauchspeicheldrüse stört und zu einer gefährlichen Anhäufung von Zymogengranula (ZGs) sowie zur vorzeitigen Aktivierung von Verdauungsenzymen führt. Ein zentraler molekularer Defekt bei AP ist die beeinträchtigte Aktivität des Transkriptionsfaktors EB (TFEB), des übergeordneten Regulators von Autophagie und lysosomaler Biogenese. Ohne ausreichende TFEB-gesteuerte Autophagie akkumulieren beschädigte ZGs und lösen inflammatorische Kaskaden aus. Trotz dieses klar definierten mechanistischen Angriffspunkts wurden bislang keine pharmakologischen TFEB-Aktivatoren klinisch entwickelt.

Diese Studie untersuchte, ob Wogonin — ein bioaktives Flavonoid aus Scutellaria baicalensis (Huangqin/HQ), einem in der traditionellen chinesischen Medizin seit Langem bei Pankreatitis eingesetzten Heilkraut — als TFEB-Aktivator wirken könnte. Mithilfe von TFEB-AcGFP-Reporterzellen und Tandem-Fluoreszenz-mRFP-GFP-LC3-Autophagiefluss-Systemen in HeLa-Zellen zeigten die Forschenden, dass HQ-Extrakte und aufgereinigtes Wogonin die nukleäre Translokation von TFEB deutlich förderten, die Expression von TFEB und LAMP1 steigerten und den autophagischen Fluss signifikant verbesserten — mit einem erhöhten Umwandlungsrate von Autophagosomen zu degradativen Autolysosomen.

In vivo zeigten C57BL/6J-Mäuse, die einem chronisch-plus-Binge-Alkohol-Fütterungsmodell (Gao-Binge) ausgesetzt waren, unter Behandlung mit HQ (350 mg/kg) reduzierte Serumspiegel von Amylase und Lipase, weniger ZG-Akkumulation, geringere Vakuolisierung der Azinuszellen sowie weniger Pankreas-Ödem. Molekulare Analysen bestätigten die Wiederherstellung von TFEB, PGC1α, LAMP1, LC3B-II-Umsatz und p62-Abbau im Pankreasgewebe. Entscheidend war, dass Mäuse mit azinozellulärem TFEB-Knockout nicht von der HQ-Behandlung profitierten und dass eine adenovirale TFEB-Überexpression die Schutzwirkung von HQ auch ohne medikamentöse Behandlung rekapitulierte — womit TFEB als essenzieller Mediator etabliert wurde.

Auf mechanistischer Ebene identifizierte ein strukturbasiertes virtuelles Screening kombiniert mit molekularem Docking AMPK als primären Bindungspartner von Wogonin unter den vorgelagerten TFEB-Kinase-Regulatoren. Dies wurde durch drei orthogonale biophysikalische Methoden validiert: Oberflächenplasmonresonanz (SPR), isotherme Titrationskalorimetrie (ITC) und zellulären Thermostabilitäts-Assay (CETSA). Wogonin nimmt dabei eine adenin-mimetische Bindepose in der aktiven Stelle von AMPK ein, stabilisiert das Kinaseprotein — anstatt es lediglich katalytisch zu aktivieren — und hält dadurch sowohl die AMPK-vermittelte Suppression von mTORC1 als auch die direkte Phosphorylierung von TFEB aufrecht, was beides die nukleäre Aktivität von TFEB fördert.

Diese Befunde etablieren Wogonin als den entscheidenden bioaktiven Wirkstoff hinter der antipankreatitischen Wirksamkeit von Huangqin und liefern darüber hinaus einen Prinzipbeweis für kinase-stabilisierende Pflanzenstoffe, die auf die AMPK-TFEB-Autophagie-Achse abzielen. Für das Feld der Langlebigkeit und des gesunden Alterns ist dieser AMPK-TFEB-Signalweg von erheblichem Interesse, da sowohl AMPK-Aktivierung als auch gesteigerte Autophagie mit zellulärer Stressresilienz und organismusbezogener Langlebigkeit assoziiert sind. Die Studie eröffnet eine praktikable botanische Strategie zur Entwicklung von TFEB-Agonisten für die Behandlung von Pankreatitis und potenziell weiterer Erkrankungen mit Autophagie-Defizienz.