Uralte Pflanzenwirkstoff kehrt Fettleber durch Aktivierung zellulärer Reinigungsprozesse um

Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine der weltweit häufigsten Lebererkrankungen, die durch übermäßige Fettansammlung in Leberzellen entsteht und eng mit metabolischer Dysfunktion verbunden ist. Trotz ihrer wachsenden Krankheitslast sind zugelassene pharmakologische Behandlungen nach wie vor selten, was die Suche nach wirksamen Interventionen dringend macht. Die traditionelle Pflanzenheilkunde bietet eine reichhaltige Quelle an Kandidatenverbindungen mit Mehrfachwirkung auf verschiedene Angriffspunkte.

Diese Studie konzentrierte sich auf Tetrahydropalmatin (THP), ein wichtiges Alkaloid aus Corydalis yanhusuo, einem Kraut, das in der chinesischen Medizin seit Langem zum Leberschutz und zur Lipidsenkung eingesetzt wird. Die Forscher verwendeten mit Palmitin-/Ölsäure behandelte HepG2-Leberzellen und Mausmodelle mit fettreicher Ernährung, um die Wirkung von THP auf NAFLD zu testen, wobei Metabolomik, Netzwerkpharmakologie und funktionelle zelluläre Energieassays kombiniert wurden.

THP reduzierte die Lipidansammlung sowohl in Zell- als auch in Tiermodellen erheblich. Die Blockierung der Autophagie mit Chloroquin (CQ) verminderte die lipidsenkende Wirkung von THP und bestätigte damit seine Abhängigkeit vom autophagischen Signalweg. Die Netzwerkpharmakologie identifizierte mTOR und SIRT1 als zentrale Angriffspunkte. Mechanistisch gesehen erhöhte THP die AMPK-Phosphorylierung, hemmte die mTOR-Aktivität und regulierte die autophagiebezogenen Proteine ATG5, ATG9, Beclin 1 und LC3-II hoch, wodurch der autophagische Fluss wiederhergestellt wurde. Das metabolomische Profiling zeigte eine Umgestaltung der Glycerophospholipid- und Glutathion-Stoffwechselwege, verbesserte die Membranzusammensetzung für die Autophagosomenbildung und steigerte die antioxidative Kapazität. Die metabolische Seahorse-Analyse zeigte, dass THP die Glykolyseaktivität reduzierte und gleichzeitig den mitochondrialen Sauerstoffverbrauch steigerte, was auf eine metabolische Verschiebung hin zur Fettoxidation hindeutet.

THP regulierte außerdem Sirt1 und das p-ACC/ACC-Verhältnis hoch, während es die lipogenen Transkriptionsfaktoren SREBP-1c und Fettsäuresynthase (FAS) herunterregulierte und so die Fettsynthese weiter hemmte.

Diese Erkenntnisse positionieren THP als mechanistisch schlüssigen therapeutischen Kandidaten für NAFLD. Die Ergebnisse sind jedoch präklinischer Natur, und klinische Studien am Menschen sind erforderlich, um Sicherheit und Wirksamkeit vor einer klinischen Anwendung zu bestätigen.