Darmdysbiose löst verborgene Cholestase aus und blockiert die Krebsimmuntherapie

Eine Darmdysbiose kann die Krebs-Immunüberwachung beeinträchtigen, indem sie MAdCAM-1 im Ileum senkt, ein Molekül, das am Homing von Immunzellen beteiligt ist. Diese Studie untersuchte die damit einhergehenden Veränderungen der Gallensäuren (bile acids, BAs), also von Cholesterin abgeleiteten Metaboliten, die in der Leber synthetisiert und von Darmbakterien modifiziert werden.

Die Forschenden führten eine gezielte Massenspektrometrie an Ileum- und Kolon-Inhalt, Lebergewebe und Plasma von C57BL/6-Mäusen mit MCA205-Fibrosarkom durch. Die Mäuse erhielten zwei Wochen lang orales Ampicillin, Colistin und Streptomycin, und zwar an Einrichtungen in Frankreich und Kanada. An beiden Standorten erhöhten die Antibiotika den Gallensäurepool im Plasma und reduzierten sekundäre Gallensäuren deutlich, darunter Desoxycholsäure (DCA), UDCA und Tauro-DCA. Tauro-konjugierte primäre Gallensäuren, darunter TCDCA, TCA und Tauro-Muricholsäuren, reicherten sich an. Fäkale Transplantate von vier auf eine Immuntherapie ansprechenden Krebspatienten verhinderten mehrere dieser Auffälligkeiten. Die intestinale Besiedlung mit Enterocloster clostridioformis ahmte die antibiotikabedingten Veränderungen teilweise nach. Die Studie fand außerdem eine erhöhte relative Häufigkeit tauro-konjugierter primärer Gallensäuren im Tumormikromilieu.

Die Forschenden prüften, ob sekundäre Gallensäuren die Wirksamkeit der Immuntherapie bei dysbiotischen Mäusen wiederherstellen können. E. clostridioformis beeinträchtigte die Wirkung der PD-1-Blockade gegen das MCA205-Sarkom (p=0,023), und orales GDCA stellte sie wieder her (p=0,021); UDCA und LCA taten dies nicht. Beim RET-Melanom, das mit PD-1- plus CTLA-4-Blockade behandelt wurde, zeigte E. clostridioformis einen Trend zu verminderter Wirksamkeit (p=0,06), während die gleichzeitige Gabe von GDCA oder UDCA die Wirksamkeit verbesserte; der berichtete GDCA-Vergleich hatte p=0,002. Bei Mäusen, die zunächst Antibiotika und anschließend E. clostridioformis ausgesetzt waren, zeigten auch TDCA und DCA eine gewisse tumorkontrollierende Aktivität, wobei der DCA-Vergleich an Tag 13 die konventionelle statistische Signifikanz nicht erreichte (p=0,065).

Die Zusammenfassung berichtet zudem, dass die fäkale Transplantation, der ileumspezifische FXR-Agonist Fexaramin und GDCA die dysbioseassoziierten Gallensäure-Auffälligkeiten kompensierten und die primäre Resistenz gegenüber der PD-1-Blockade umgingen. GDCA verringerte die antibiotikainduzierte Herunterregulierung von MAdCAM-1 und die T-Zell-Erschöpfung in Tumoren. Der vorliegende Auszug liefert keine detaillierten Experimente, die diesen letztgenannten mechanistischen Befunden zugrunde liegen.

In den klinischen Analysen korrelierte eine subklinische Cholestase, definiert durch erhöhte γGT, mit höherem TCDCA im Plasma und niedrigerem löslichem MAdCAM-1. Sie sagte in multivariaten Analysen über sechs Kohorten von Patienten, die eine Immuntherapie erhielten, ein schlechtes Überleben voraus. Dies spricht dafür, γGT weiter als Marker für dysbioseassoziierte Immunresistenz zu untersuchen, belegt aber nicht, dass es sich um einen validierten Test zur Therapieauswahl handelt.

Wichtige Einschränkungen sind die Abhängigkeit von Mausexperimenten für die Evidenz zu Interventionen sowie Speziesunterschiede im Gallensäurestoffwechsel: Die hier beschriebene Bildung von Muricholsäuren ist mausspezifisch. Einige experimentelle Effekte waren eher Trends als statistisch signifikante Unterschiede. Der vorliegende Auszug nennt weder die vollständigen Größen der humanen Kohorten noch Schätzwerte für Überlebenseffekte oder Adjustierungsvariablen, und er enthält keine Ergebnisse von Interventionen beim Menschen, die belegen würden, dass GDCA oder Fexaramin die Ergebnisse einer Immuntherapie verbessert.