Ghrelin stärkt Gedächtnissynapsen durch Übernahme von Dopaminrezeptoren im Hippocampus

Ghrelin ist ein Peptidhormon aus 28 Aminosäuren, das hauptsächlich vom Magen sezerniert wird, die Blut-Hirn-Schranke überquert und an Wachstumshormon-Sekretagogen-Rezeptoren (GHSRs) wirkt, die im Hippocampus weit verbreitet exprimiert werden. Während Verhaltensstudien wiederholt gezeigt haben, dass Ghrelin das hippocampusabhängige Gedächtnis verbessert, blieben die genauen synaptischen und molekularen Mechanismen bisher unzureichend definiert. Diese Studie von Oraegbuna und Kollegen an der University of North Dakota liefert den bisher mechanistisch detailliertesten Bericht darüber, wie Ghrelin die glutamaterge Übertragung an den Synapsen des Tractus perforans (PP) zu den Körnerzellen (GC) des Gyrus dentatus moduliert – dem primären Informationseingangstor in den Hippocampus.

Mithilfe von Whole-Cell-Patch-Clamp-Ableitungen aus Hippocampusschnitten von 18 bis 28 Tage alten männlichen und weiblichen C57BL/6J-Mäusen applizierten die Forscher Ghrelin in einer Konzentration von 100 nM (nahezu sättigend; EC50 = 3,4 nM) und zeichneten AMPA-Rezeptor-vermittelte exzitatorische postsynaptische Ströme (EPSCs) auf. Ghrelin bewirkte eine graduelle, anhaltende Verstärkung der AMPA EPSCs, die innerhalb von etwa 20 Minuten 165 ± 13 % des Kontrollwerts erreichte (n=16, p=0,0002). Dieser Effekt wurde durch den selektiven GHSR-Antagonisten [D-Lys3]-GHRP-6 (1 μM) vollständig blockiert, was die Rezeptorspezifität bestätigt.

Vier unabhängige Evidenzlinien belegten, dass Ghrelin präsynaptisch wirkt und die Glutamatfreisetzung erhöht, anstatt die postsynaptische Rezeptorfunktion zu steigern. Erstens reduzierte Ghrelin den Variationskoeffizienten (CV) der AMPA EPSCs signifikant (von 0,18 ± 0,01 auf 0,14 ± 0,01, n=13, p=0,007) – ein typisches Merkmal erhöhter Freisetzungswahrscheinlichkeit. Zweitens sank das Paired-Pulse-Verhältnis von 1,48 ± 0,05 auf 1,29 ± 0,04 (n=12, p=0,0002), was auf eine verstärkte Freisetzung beim ersten Puls hinweist. Drittens erhöhte Ghrelin die NMDA EPSCs auf 195 ± 33 % des Kontrollwerts (n=9, p=0,021), gemessen in Mg2+-freier Lösung mit blockierten AMPA-Rezeptoren. Viertens verdoppelte sich die Frequenz der miniaturisierten EPSCs (mEPSCs) nahezu (von 0,40 ± 0,07 Hz auf 0,79 ± 0,12 Hz, n=13, p=0,002), ohne Veränderung der Amplitude (10,93 ± 0,93 pA vs. 10,66 ± 0,67 pA, p=0,733), was einen rein präsynaptischen Mechanismus bestätigt. Hochfrequenzstimulation (50 Hz, 20 Pulse) zeigte zudem, dass Ghrelin den sofort freisetzbaren Vesikelpool (Nq) auf 148 ± 15 % des Kontrollwerts vergrößerte (n=10, p=0,0002) und die Freisetzungswahrscheinlichkeit (Pr) auf 119 ± 5 % des Kontrollwerts erhöhte (p=0,005).

Die Studie untersuchte anschließend die intrazelluläre Signalkaskade. Entgegen den Erwartungen war der kanonische Gαq-Phospholipase-C-Signalweg von Ghrelin nicht erforderlich – Inhibitoren von PLC und PKC blockierten den Effekt nicht. Stattdessen hoben die PI3K-Inhibitoren LY294002 (10 μM) und Wortmannin (200 nM) die Ghrelin-induzierte Verstärkung der AMPA EPSCs vollständig auf. Sowohl das Gαs-Protein als auch der cAMP-Effektor EPAC (Exchange Protein Directly Activated by cAMP) waren erforderlich, was den Signalweg als Gαs → cAMP → EPAC → PI3K definiert. Entscheidend war, dass der Effekt von Ghrelin durch den D1-Rezeptor-Antagonisten SCH23390 blockiert wurde und in D1-Rezeptor-Knockout-Gewebe ausblieb, während eine Co-Immunopräzipitation die physische Assoziation zwischen GHSR und Dopamin-D1-Rezeptoren in murinem Hippocampuslysat bestätigte. Dies identifiziert die GHSR-D1-Rezeptor-Heterodimerisierung als molekularen Schalter, der das Ghrelin-Signal in diesem Schaltkreis über einen Gαs-gekoppelten statt eines Gαq-gekoppelten Signalwegs leitet.

Für Langlebigkeit und Gehirngesundheit sind diese Erkenntnisse von Bedeutung. Der Gyrus dentatus gehört zu den vulnerabelsten Strukturen bei altersbedingtem kognitivem Abbau und der Alzheimer-Krankheit, und eine reduzierte Ghrelin-Signalgebung wurde im Zusammenhang mit Alterung und Adipositas beobachtet. Durch die Kartierung eines spezifischen synaptischen Signalwegs, über den Ghrelin die exzitatorische Übertragung aufrechterhalten kann, eröffnet diese Arbeit neue therapeutische Ansätze – darunter Ghrelin-Mimetika, GHSR-D1-biased-Agonisten oder EPAC-Aktivatoren –, die dazu beitragen könnten, die Funktion von Gedächtnisschaltkreisen in alternden Bevölkerungen zu erhalten. Zu den Einschränkungen zählen die Verwendung juveniler Mäuse (18–28 Tage alt) sowie In-vitro-Schnittpräparationen, die die adulte oder altersbedingte In-vivo-Physiologie möglicherweise nicht vollständig abbilden.