Ghrelin zeigt in Tierstudien vielversprechende Wirkung gegen Alzheimer und Parkinson

Ghrelin, ein orexigenes Peptid aus 28 Aminosäuren, das hauptsächlich vom Magen sezerniert wird, ist seit Langem als „Hungerhormon" bekannt – wegen seiner Rolle bei der Appetitanregung, der Wachstumshormonausschüttung und der Energiehomöostase. Im vergangenen Jahrzehnt häuften sich jedoch präklinische Belege für potente neuroregenerative und neuroprotektive Eigenschaften, die über den Wachstumshormon-Sekretagogen-Rezeptor 1a (GHS-R1a) vermittelt werden, der im Hippocampus und Hypothalamus exprimiert wird. Dieses systematische Review ist das erste, das diese Evidenz sowohl für die Alzheimer-Krankheit (AD) als auch für die Parkinson-Krankheit (PD) – zwei der weltweit häufigsten und belastendsten neurodegenerativen Erkrankungen, von denen im Vereinigten Königreich und den USA zusammen schätzungsweise 50 Millionen bzw. 1 Million Menschen betroffen sind – umfassend zusammenfasst.

Gemäß den PRISMA-Leitlinien durchsuchten die Forschenden Embase, Cochrane und Medline von Januar 2010 bis Juli 2023 ohne Spracheinschränkung, was 648 Ausgangstreffer ergab. Nach Entfernung von Duplikaten, Titel-/Abstract-Screening und Volltextbewertung wurden 14 Tierstudien eingeschlossen – 8 mit Fokus auf AD und 6 auf PD. Bei allen handelte es sich um Nagerexperimente (Mäuse oder Ratten, darunter Wildtyp-, transgene und spezifische Krankheitsmodell-Stämme). Die Stichprobengrößen reichten von 18 bis 60 Tieren pro Studie, wobei die meisten zwischen 18 und 36 lagen. Die Erkrankungspathologie wurde entweder durch stereotaktische Injektion von Neurotoxinen (z. B. Aβ 1-42, 6-OHDA, MPTP) oder durch die Verwendung etablierter transgener Modelle induziert. Das Verzerrungsrisiko wurde mithilfe des SYRCLE-Tools bewertet; die meisten Domänen wurden aufgrund unzureichender Berichterstattung über Randomisierungs- und Verblindungsverfahren als „unklar" eingestuft.

Bei AD zeigten die acht eingeschlossenen Studien durchgehend, dass die AG-Gabe – peripher oder zentral verabreicht – die Amyloid-beta (Aβ)-Plaquebelastung reduzierte, hyperphosphoryliertes Tau und neurofibrilläre Bündel verringerte, die hippocampale synaptische Plastizität verbesserte und die Leistung bei räumlichen Gedächtnisaufgaben wie dem Morris Water Maze steigerte. Mehrere Studien berichteten statistisch signifikante Verringerungen der Aβ-Ablagerung und Verbesserungen der kognitiven Scores (p < 0,05 in allen berichtenden Studien). Eine Studie stellte fest, dass AG die Expression des Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) im Hippocampus signifikant hochregulierte – ein wichtiger Mediator der Neurogenese. Bemerkenswert ist, dass die unacylierte Form (UAG) keine Bindungsaffinität für GHS-R1a in Hirngewebe zeigte und in diesen Modellen keine vergleichbaren neuroprotektiven Effekte hervorbrachte.

Bei PD zeigten die sechs eingeschlossenen Studien, dass AG Tyrosinhydroxylase (TH)-positive dopaminerge Neuronen in der Substantia nigra erhielt und die durch 6-OHDA oder MPTP induzierte striatale Dopamindepletion abschwächte. Die neuroprotektiven Effekte waren am ausgeprägtesten, wenn Ghrelin früh im Krankheitsverlauf verabreicht wurde, bevor ein erheblicher Neuronenverlust eingetreten war. Motorische Funktionsbewertungen – darunter Rotarod-Leistung und Stangen-Tests – zeigten bedeutsame Verbesserungen bei mit Ghrelin behandelten Tieren gegenüber Vehikelkontrollen (p < 0,05 in den berichtenden Studien). Eine südkoreanische Studie stellte fest, dass die GHS-R1a-Agonistenbehandlung in frühen PD-Stadien etwa 30–40 % der dopaminergen Neuronen rettete, die andernfalls verloren gegangen wären.

Eine kritische pharmakologische Einschränkung ist der rasche In-vivo-Abbau von Ghrelin: Mehr als die Hälfte des verabreichten AG wird innerhalb von 6 Stunden im menschlichen Serum durch Enzyme wie Butyrylcholinesterase und Carboxylesterase desoctanoyliert, mit einer Rate von 0,019 ± 0,001 μmol·min⁻¹·mL⁻¹. Darüber hinaus erfolgt innerhalb von nur 2 Stunden eine Proteolyse an fünf identifizierten Spaltstellen in Magen-, Leber- und Nierenhomogenaten. Diese kurze Halbwertszeit stellt eine große Herausforderung für die Übertragung tierexperimenteller Befunde auf den Menschen dar. Die Autoren argumentieren, dass die Entwicklung metabolisch stabiler GHS-R1a-Agonisten oder optimierter Verabreichungssysteme (z. B. Nanopartikel, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung) der entscheidende nächste Schritt ist. Das vollständige Fehlen klinischer Studien am Menschen stellt die bedeutendste Lücke in der Evidenzbasis dar, und die Autoren fordern ausdrücklich gut konzipierte Phase-I/II-Studien, bevor klinische Empfehlungen ausgesprochen werden können.