ETI-Therapie führt anfänglich zu einem Rückgang der Knochendichte, stabilisiert sich jedoch nach 4 Jahren bei Erwachsenen mit CF

Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Conductanz-Regulator-(CFTR)-Modulatoren wie ETI haben die Lebenserwartung von Menschen mit Mukoviszidose (CF) deutlich verlängert, doch das längere Überleben bedeutet, dass nicht-pulmonale Komplikationen – insbesondere Knochenerkrankungen und Veränderungen der Körperzusammensetzung – zunehmend an Bedeutung gewinnen. Die CF-bedingte Knochenerkrankung (CFBD) ist multifaktoriell bedingt und wird durch chronische Entzündungen, Malabsorption von Kalzium und fettlöslichen Vitaminen, Mangelernährung, Glukokortikoidanwendung sowie eine direkte CFTR-Dysfunktion in Osteoblasten verursacht. Frühere Daten zu den Skeletteffekten von ETI beschränkten sich auf eine einzige kleine Pilotstudie mit neun Patienten über einen Zeitraum von 3 Monaten.

Diese retrospektive Longitudinalstudie des Minnesota CF Center schloss 74 Erwachsene (42 % Frauen, Durchschnittsalter 38,9 Jahre) ein, die zwischen November 2019 und Dezember 2020 mit ETI begannen. DXA-Scans wurden zu bis zu vier Zeitpunkten durchgeführt: ein früherer Scan ca. 3,8 Jahre vor ETI (n=57), ein Scan unmittelbar vor ETI ca. 1,8 Jahre vor Beginn (n=74), ein erster Scan nach ETI ca. 1,5 Jahre nach Beginn (n=74) sowie ein zweiter Scan nach ETI ca. 4 Jahre nach Beginn (n=51). Lineare gemischte Modelle, adjustiert für das Geschlecht, wurden zum Vergleich der Zeitpunkte herangezogen. Die meisten Patienten wiesen eine Pankreasinsuffizienz auf (93 %), 66 % hatten zuvor andere CFTR-Modulatoren erhalten, und 46 % litten an einem CF-bedingten Diabetes.

Die Z-Scores der Knochenmineraldichte vor ETI waren an der Lendenwirbelsäule (−0,21), der linken Hüfte (−0,14) und der rechten Hüfte (−0,14) moderat reduziert. Von vor ETI bis zum DXA-Scan 1,5 Jahre nach ETI-Beginn nahm die Knochendichte an allen drei Messstellen signifikant ab (Wirbelsäule p=0,02; beide Hüften p<0,01). Zwischen dem 1,5-Jahres- und dem 4-Jahres-Scan nach ETI war jedoch kein weiterer signifikanter Rückgang zu beobachten, was auf eine Stabilisierung unter prolongierter Therapie hindeutet. Der Gesamtverlauf von der früheren DXA-Messung bis zum zweiten Post-ETI-Scan zeigte einen kontinuierlichen Abwärtstrend, wobei die Abnahmerate nach den ersten 1,5 Jahren offenbar geringer wurde.

Die Ergebnisse zur Körperzusammensetzung zeigten nach ETI-Beginn einen signifikanten Anstieg des Gesamtkörpergewichts sowohl bei Frauen (p<0,01) als auch bei Männern (p<0,01). Die Fettmasse nahm bei beiden Geschlechtern signifikant zu (p<0,01), während die Magermasse keine signifikante Veränderung zeigte (p=0,4). Dieses Muster – Gewichtszunahme, die primär durch Fettakkumulation ohne proportionale Zunahme der Magermasse bedingt ist – spiegelt Befunde aus mehreren früheren Modulatorstudien wider und wirft metabolische Bedenken auf, da die CF-Population zunehmend altert.

Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass der initiale Knochenverlust möglicherweise eine Übergangsphase widerspiegelt, in der sich die systemische Entzündung auflöst und die metabolische Homöostase unter ETI neu etabliert wird. Die mögliche Stabilisierung nach 4 Jahren könnte auf verzögerte knochenprotektive Effekte einer verbesserten Ernährung und reduzierten systemischen Entzündung hinweisen. Die Studie ist jedoch durch ihr retrospektives Design, das Single-Center-Kollektiv, das Fehlen einer Kontrollgruppe sowie die eingeschränkte Möglichkeit zur Berücksichtigung aller Störgrößen – wie körperliche Aktivität, Details zur Vitamin-D-Supplementierung oder Veränderungen der Kortikosteroidanwendung im Verlauf – limitiert. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer fortlaufenden Überwachung der Knochendichte bei Erwachsenen mit CF unter ETI und legen nahe, dass eine Ernährungsberatung zur Optimierung der Körperzusammensetzung – und nicht nur der Gewichtszunahme – in der ETI-Ära zunehmend notwendig wird.