Gentechnisch veränderte Darmbakterien bringen Chemo- und Immuntherapie direkt in Tumoren zur Wirkung

Chemotherapie kann gesundes Gewebe schädigen, während Immun-Checkpoint-Inhibitoren laut der Einleitung bei den meisten soliden Tumoren Ansprechraten von etwa 15 bis 30 % erreichen. Die Kombination dieser Ansätze kann die Toxizität erhöhen, und Chemotherapie kann die Antitumor-Immunität sowohl stimulieren als auch unterdrücken. Diese Studie untersucht eine einzelne gentechnisch veränderte Bakterienplattform zur tumorgerichteten Abgabe von Chemotherapie und Immuntherapie.

Die Plattform nutzt E. coli Nissle 1917 mit einem Quorum-regulierten Lyse-Schaltkreis, der als EcNx bezeichnet wird. Die Bakterien produzieren Cytosin-Deaminase, fusioniert mit einem Heparin-bindenden Peptid, das das Enzym in der extrazellulären Matrix des Tumors halten soll. Das Enzym wandelt das Prodrug 5-Fluorcytosin (5-FC) in zytotoxisches 5-Fluorouracil (5-FU) um. Fünf Tage nach einer intravenösen Einzeldosis lag bei Mäusen mit subkutanen MC38-Kolorektaltumoren die durchschnittliche bakterielle Last in den Tumoren über 10^9 CFU/g. Die Lasten in untersuchten Hauptorganen lagen unter oder nahe der Nachweisgrenze, und das Enzym wurde unter den untersuchten Geweben nur in Tumoren nachgewiesen. In einem separaten Experiment verlangsamte systemisches 5-FU das Tumorwachstum, verursachte aber an Tag 16 eine um 7 % geringere Körpermasse im Vergleich zu PBS-Kontrollen (P = 0,0004), mit unvollständiger Erholung in den folgenden 14 Tagen.

Die anfängliche bakterielle Enzym/Prodrug-Behandlung führte trotz Wirksamkeit in Kultur nur zu einer moderaten Hemmung des Tumorwachstums. Die Forschenden untersuchten die bakterielle Entgiftung von 5-FU über das preTA-Operon, das die bakterielle Dihydropyrimidin-Dehydrogenase kodiert. Die Deletion von preTA verringerte diese Entgiftung und erhielt die 5-FU-Zytotoxizität gegenüber MC38-Zellen in vitro, ohne das Bakterienwachstum unter den getesteten Bedingungen zu beeinträchtigen. Die 5-FU-IC50 betrug 3,368 μM für MC38-Zellen und über 400 μM für beide Bakterienstämme. Die Bakterien blieben bei 10 mM lebensfähig, mit einer berichteten MHK von über 10 mM. Dies belegt eine unterschiedliche Empfindlichkeit von Tumorzellen und Bakterien, nicht jedoch eine gemessene Sicherheitsspanne beim Menschen.

Die Zusammenfassung berichtet, dass die bakterielle Enzym/Prodrug-Therapie sowohl eine Immunaktivierung als auch kompensatorische immunsuppressive Reaktionen auslöste. Die Ergänzung durch einen IL-15-Superagonisten und einen PD-L1-blockierenden Nanobody verstärkte die Aktivierung antigenpräsentierender Zellen, T-Zellen und natürlicher Killerzellen und schwächte zugleich immunsuppressive Signalwege ab. Die Einleitung berichtet über eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit im Vergleich zur alleinigen Enzym/Prodrug-Therapie. Die Zusammenfassung berichtet zudem über starke Antitumoreffekte in den Mausmodellen MC38 und B16-F10, wobei Abskopal- und Rechallenge-Experimente auf eine systemische Antitumor-Immunität und ein dauerhaftes Immungedächtnis hindeuten.

Die bereitgestellten detaillierten Ergebnisse enden vor dem In-vivo-Wirksamkeitsvergleich des Knockout-Stamms. Daher lassen sich spätere Überlebensstatistiken, Zahlen vollständiger Remissionen, detaillierte Messungen von Immunzellen, Zeitverläufe der Elimination und vergleichende Ergebnisse zur Körpermasse hier nicht überprüfen. Die vorgelegte Evidenz ist präklinisch, und das bereitgestellte Material belegt weder Sicherheit, Dosierung oder Wirksamkeit beim Menschen noch langfristige Auswirkungen auf das Mikrobiom. Frühere, in der Einleitung zitierte Studien deuten außerdem darauf hin, dass mit Darmkrebs assoziierte Mikroben 5-FU metabolisieren können.