Kompoundierte GLP-1-Arzneimittel enthalten versteckte Verunreinigungen, die Immunreaktionen auslösen können
Compoundiertes und nachfolgendes Semaglutid und Liraglutid weisen im Vergleich zu den von der FDA zugelassenen Originalpräparaten unterschiedliche Verunreinigungsprofile und Immunogenitätsrisiken auf.
Zusammenfassung
Die Nachfrage nach Semaglutid und Liraglutid zur Gewichtsabnahme und zur Behandlung von Diabetes hat zu zahlreichen Kopien und Compounding-Präparaten geführt, die nicht dasselbe Zulassungsverfahren durchlaufen. Forschende untersuchten Proben von 36 Anbietern weltweit und verglichen sie mit den Originalprodukten. Die Kopien enthielten unterschiedliche Verunreinigungen, darunter Peptide mit fehlenden oder zusätzlichen Aminosäuren sowie einige nicht identifizierte Verbindungen. Als diese Verunreinigungen mit Immunzellen von 15 gesunden Spendern in Kontakt kamen, präsentierten die Zellen eine Reihe von Peptiden, die sie für das Immunsystem als fremd kennzeichnen könnten. Einige Semaglutid-Ampullen aus Compounding-Herstellung veränderten nach Lichteinwirkung ihre Wirkstärke und bildeten mehr verklumptes Protein, und die Liraglutid-Kopien waren physikalisch weniger stabil. Dies belegt keinen Schaden bei Patienten, deutet aber darauf hin, dass solche Produkte unerwünschte Immunreaktionen auslösen könnten und angemessen geprüft werden müssen.
Detaillierte Zusammenfassung
Die Nachfrage nach Semaglutid und Liraglutid, die bei Typ-2-Diabetes und Adipositas eingesetzt werden, überstieg das Angebot, und Ende 2022 erklärte die FDA einen Semaglutid-Engpass. Das öffnete die Tür für in Apotheken hergestellte (compounded) Versionen, die auch dann auf dem Markt blieben, nachdem die FDA im Februar 2025 erklärt hatte, das Angebot decke die Nachfrage. Stand 21. Januar 2026 umfassten die Meldungen unerwünschter Ereignisse bei der FDA 961 Fälle im Zusammenhang mit compounded Semaglutid: 743 schwerwiegende Ereignisse, 237 Krankenhauseinweisungen und 21 Todesfälle. Compounder unterliegen nur eingeschränkten Meldepflichten, daher könnte die tatsächliche Zahl höher liegen.
Die Autoren gingen zwei Fragen nach. Erstens: Können bestimmte peptidbezogene Verunreinigungen dem Immunsystem präsentiert werden? Zweitens: Wie sehen Verunreinigungs- und Stabilitätsprofile bei realen Produkten aus? Sie erhielten Proben von 36 kommerziellen Anbietern aus Nord- und Südamerika, Europa und Asien. Dabei handelte es sich um neun Follow-on-Wirkstoffe (Semaglutid), 13 injizierbare compounded Semaglutid-Produkte, 11 orale Follow-on- oder compounded Semaglutid-Produkte und vier Liraglutid-Produkte. Originalprodukte von Novo Nordisk dienten als Vergleichspräparate.
Für die Immunogenitätsuntersuchungen synthetisierte das Team Verunreinigungspeptide mit Veränderungen einzelner Aminosäuren, die anhand früherer computergestützter Vorhersagen ausgewählt wurden. Die Semaglutid-Varianten wiesen vier Deletionen (Thr11, Ser17, Tyr19, Trp31) und sechs Additionen (Glu9, Phe12, Tyr19, Gly21, Gln23, Trp31) auf. Die Liraglutid-Varianten hatten drei Deletionen und zwei Additionen. Jede Variante wurde auf von Monozyten abgeleitete dendritische Zellen von 15 gesunden Spendern geladen, die gängige HLA-DRB1-Typen abdeckten. Die auf HLA-Klasse-II-Molekülen präsentierten Peptide wurden anschließend mittels Massenspektrometrie (MAPPs) bei einer False-Discovery-Rate von 1 % identifiziert.
Es wurden verschiedene potenziell immunogene Peptide präsentiert, und zwar in einer anderen Anzahl und Verteilung als bei den Originalpräparaten. Follow-on-Wirkstoffe sowie Follow-on- oder compounded Produkte hatten unterschiedliche Verunreinigungsprofile, darunter Aminosäuredeletionen und -additionen sowie nicht identifizierte Verunreinigungen. Bei der Lichtexpositionsprüfung nach ICH Q1B am Originalpräparat und an zwei compounded Semaglutid-Fläschchen (CP12 und CP13) unterschieden sich die compounded Produkte deutlich in Wirkstärke, Gesamtverunreinigungen und dem Gehalt an hochmolekularen Proteinen. In einem Thioflavin-T-Stressassay zeigten die Liraglutid-Follow-ons eine geringere physikalische Stabilität als das Originalpräparat.
Die Autoren vermuten, dass die Unterschiede auf die Herkunft des Wirkstoffs, den Herstellungsprozess und den Abbau während der Lagerung zurückgehen. Anti-Drug-Antikörper können Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, die Wirkstoffexposition und Wirksamkeit verändern und möglicherweise mit körpereigenem GLP-1 kreuzreagieren. Der GLP-1-Agonist Taspoglutid wurde in klinischen Studien unter anderem wegen Immunogenität gestoppt. Die Autoren argumentieren, dass In-vitro-Immunogenitätsassays und klinische Immunogenitätsstudien für Follow-on- und compounded GLP-1-Produkte verpflichtend sein sollten.
Die wichtigste Einschränkung: MAPPs misst das immunogene Potenzial, nicht das, was bei Patienten geschieht; das können nur klinische Studien zeigen. Es wurde nur eine Stichprobe von Produkten getestet, und die Photostabilitätsprüfung umfasste lediglich zwei compounded Fläschchen. Der vorliegende Text war abgeschnitten, sodass für diese Zusammenfassung keine detaillierten Ergebnisse zu einzelnen Verunreinigungen verfügbar waren. Novo Nordisk lieferte die Originalpräparate als Vergleich, daher sollten Leser die Angaben der Autoren zu Interessenkonflikten prüfen.
Wichtigste Erkenntnisse
- Samples came from 36 commercial suppliers: 9 follow-on semaglutide substances, 13 injectable and 11 oral semaglutide products, and 4 liraglutide products
- FDA reports as of Jan 21, 2026 listed 961 adverse events for compounded semaglutide, including 743 serious events, 237 hospitalizations and 21 deaths
- Dendritic cells from 15 healthy donors presented potentially immunogenic peptides from impurities, with a different number and distribution than originators
- Follow-on and compounded products had distinct impurity profiles, including amino acid deletions and additions and unidentified impurities
- After light exposure, compounded semaglutide vials CP12 and CP13 differed significantly from the originator in strength, impurity sum and high-molecular-weight protein
- Liraglutide follow-on products showed reduced physical stability versus the originator in a fibrillation (thioflavin T) assay
- Eleven impurity peptides were tested for semaglutide (4 deletions, 6 additions listed, plus the originator) and 5 for liraglutide (3 deletions, 2 additions)
Methodik
Dies war eine In-vitro-Laborstudie, keine klinische Studie. Synthetische Verunreinigungspeptide wurden auf aus Monozyten gewonnene dendritische Zellen von 15 gesunden Spendern aufgetragen, die gängige HLA-DRB1-Allele abdeckten. Die auf HLA-Klasse-II-Molekülen präsentierten Peptide wurden mittels LC-MS/MS (MAPPs) bei einer False-Discovery-Rate von 1 % identifiziert. Produktproben wurden mittels LC-MS, ICH-Q1B-Photostabilitätsprüfung (Originalpräparat plus zwei Compounding-Fläschchen) und einem Thioflavin-T-Fibrillationsassay an einer Auswahl von Liraglutid-Produkten untersucht, wobei die Originalpräparate als Vergleichssubstanz dienten. Der bereitgestellte Text enthielt nicht die vollständigen statistischen Angaben.
Studienlimitierungen
MAPPs und verwandte Assays erfassen ausschließlich das immunogene Potenzial und können keine klinischen Ergebnisse vorhersagen. Zudem wurde nur eine Stichprobe von Produkten getestet, wobei die Photostabilität auf zwei compoundierte Fläschchen beschränkt war. Compoundierte Produkte sind variabel, und die Ergebnisse lassen sich möglicherweise nicht auf alle Anbieter übertragen. Novo Nordisk stellte die Originalpräparate zur Verfügung, und die Angaben der Autoren zu Interessenkonflikten und Finanzierung waren im vorliegenden Text nicht ersichtlich. Mögliche Interessenkonflikte sollten daher überprüft werden.
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