Zirkadiane Störung löst Anovulation über Leucin und den mTOR-Signalweg in Ovarialzellen aus

Ovulationsstörungen, insbesondere das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS), sind die häufigste Ursache für weibliche Unfruchtbarkeit. Dennoch sind die molekularen Mechanismen, die moderne Lebensstilfaktoren – insbesondere die zirkadiane Disruption durch künstliches Licht – mit einer beeinträchtigten Ovulation verbinden, nach wie vor wenig verstanden. Diese Studie untersuchte systematisch, wie eine kontinuierliche Lichtexposition auf metabolischer und zellulärer Ebene zu einer Ovarialfunktionsstörung führt.

An weiblichen Sprague-Dawley-Ratten, die 8 Wochen lang 24-stündigem Dauerlicht ausgesetzt waren, bestätigten die Forschenden klassische PCOS-ähnliche Phänotypen: gestörte Östruszyklus, polyzystische Ovaralmorphologie, erhöhtes Anti-Müller-Hormon (AMH) und Anovulation. Eine nicht-zielgerichtete Metabolomik des Serums identifizierte Leucin als den am stärksten erhöhten Metaboliten bei dauerhaft belichteten Ratten. Eine gezielte Aminosäure-Metabolomik in isolierten Granulosazellen (GCs) bestätigte diesen Befund. Die RNA-Sequenzierung der GCs zeigte eine gleichzeitige Herunterregulierung Autophagie-bezogener Signalwege und verwies auf die mTOR-ULK1-LC3-II/I-Signalkaskade als mechanistische Verbindung zwischen erhöhtem Leucin und beeinträchtigter Follikelreifung.

Zur Kausalitätsbestimmung wurden normal gehaltene Ratten 12 Wochen lang mit einer leucinreichen Diät (2× Standard) gefüttert, was Anovulation und polyzystische Ovaralmorphologie ohne jegliche Lichtmanipulation reproduzierte. Umgekehrt milderte eine leucinarme Diät (1/5 Standard) bei dauerhaft belichteten Ratten diese Phänotypen ab. In einem Licht-Erholungsmodell (8 Wochen Dauerlicht gefolgt von 4 Wochen normalem Licht) beschleunigte eine zusätzliche Leucinrestriktion während der Erholung die Normalisierung weiter. In-vitro-Experimente mit isolierten GCs bestätigten, dass supraphysiologisches Leucin (3× physiologische Konzentration) mTOR aktivierte (erhöhtes p-mTOR Ser2448), ULK1 phosphorylierte und hemmte, LC3-II/I-Verhältnisse reduzierte und die p62/SQSTM1-Akkumulation erhöhte – allesamt Kennzeichen einer supprimierten Autophagie. Ein Autophagie-Induktor hob diese leucinvermittelten Effekte auf, und Apoptosemarker (Caspase-3, Caspase-6, p-PARP) waren unter hohem Leucin erhöht, was darauf hindeutet, dass der GC-Zelltod zum Follikelstopp beiträgt.

In einer klinischen Kohorte von 45 Frauen, die sich einer IVF unterzogen (29 mit PCOS, 16 Kontrollen mit tubalem Faktor), waren die Serumspiegel verzweigtkettiger Aminosäuren (BCAA) – insbesondere Leucin – bei PCOS-Patientinnen signifikant erhöht und korrelierten positiv mit AMH-Spiegeln, LH/FSH-Verhältnissen und der Anzahl antraler Follikel, während sie negativ mit FSH-Spiegeln korrelierten. Eine Zwei-Stichproben-Mendel'sche Randomisierung (MR) unter Verwendung von GWAS-Daten (bis zu 179.322 Kontrollen für PCOS; 115.048 Teilnehmer für BCAA-Spiegel) lieferte Unterstützung für eine kausale Inferenz: Genetisch vorhergesagte höhere Leucinspiegel waren mit einem erhöhten PCOS-Risiko assoziiert, und eine zweistufige MR legte nahe, dass Nachtschichtarbeit das PCOS-Risiko teilweise durch einen Anstieg des Serumleucinspiegels erhöht, wobei Leucin einen geschätzten Anteil dieses Effekts vermittelt.

Diese Befunde positionieren die Leucin-mTOR-Autophagie-Achse in Granulosazellen als zentralen Mediator der durch zirkadiane Disruption induzierten Anovulation. Die Reversibilität des Phänotyps durch Leucinrestriktion und Lichtnormalisierung legt nahe, dass eine diätetische Leucinmodulation eine umsetzbare Lebensstil- oder pharmakologische Intervention bei Ovulationsstörungen darstellen könnte, die eine klinische Untersuchung im Rahmen des PCOS-Managements rechtfertigt.