Lichtverschmutzung stört die Eierstockfunktion durch NAD+-Depletion im zentralen Fertilitätsstoffwechselweg

Modernes Leben setzt Menschen zunehmend bis tief in die Nacht künstlichem Licht aus, doch die reproduktiven Folgen dieser chronischen, schwachen zirkadianen Störung waren bislang kaum verstanden. Diese Studie der Zhejiang University liefert eine mechanistische Erklärung dafür, wie verlängerte Lichtexposition die Eierstockfunktion beeinträchtigt – und zeigt einen möglichen ernährungsbezogenen Lösungsansatz auf.

Die Forscher hielten weibliche Sprague-Dawley-Ratten 12 Wochen lang unter einem 18-Stunden-Licht-/6-Stunden-Dunkel-Zyklus, um die Art der verlängerten Beleuchtung nachzubilden, wie sie bei städtischen Bevölkerungen und Schichtarbeitern häufig vorkommt. Im Vergleich zu Kontrollgruppen unter einem Standard-12:12-Zyklus zeigten Ratten mit langem Fotoperiodum (LP) unregelmäßige Östruszyklen, unterdrückte Östradiol- und LH-Sekretion, reduzierte Anzahlen antraler Follikel (21,83 ± 1,35 gegenüber Kontrollen) sowie deutlich weniger gewinnbare Eizellen nach Gonadotropin-Stimulation (3,80 ± 1,16 gegenüber 18,40 ± 1,91 bei NMN-behandelten LP-Tieren).

Um den Mechanismus zu entschlüsseln, verwendete das Team RNA-Sequenzierung von Granulosazellen und Eizellen, gezielte Metabolomik von Kumulus-Eizell-Komplexen, ChIP-qPCR, Transmissionselektronenmikroskopie und Western Blotting. Eine wichtige Erkenntnis war, dass NAMPT – das Enzym, das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im NAD+-Rettungsweg katalysiert – normalerweise eine robuste zirkadiane Oszillation im Eierstockgewebe zeigt. Die LP-Exposition flachte diesen Rhythmus ab, indem sie die Bindung des zentralen Uhr-Aktivators BMAL1 an den NAMPT-Promotor verringerte und so die NAD+-Biosynthese direkt hemmte. Die metabolomische Profilierung bestätigte einen signifikanten Abfall der NAD+-Spiegel in Kumulus-Eizell-Komplexen von LP-Tieren.

Sinkende NAD+-Spiegel beeinträchtigten die Aktivität von SIRT3, einer mitochondrialen Deacylase, die NAD+ als Kofaktor benötigt. Ohne ausreichende SIRT3-Aktivität blieb SOD2 – der primäre mitochondriale Superoxid-Scavenger – hyperacetyliert und funktionell eingeschränkt. Das Ergebnis war messbarer mitochondrialer oxidativer Stress in Granulosazellen: erhöhte ROS-Werte, gestörtes mitochondriales Membranpotenzial und reduzierte ATP-Produktion – allesamt Faktoren, die die parakrine Unterstützung beeinträchtigen, die Granulosazellen sich entwickelnden Eizellen bieten.

Entscheidend ist, dass die tägliche NMN-Supplementierung bei LP-exponierten Ratten die NAD+-Spiegel wiederherstellte, die SIRT3-SOD2-Signalgebung rettete, die mitochondriale Funktion normalisierte und die Anzahl der gewonnenen Eizellen mehr als vervierfachte. Dies rückt die NAD+-Auffüllung – die bereits im Kontext von Alterung und Stoffwechselerkrankungen erforscht wird – klar in den Bereich der Fruchtbarkeit als mögliche Interventionsstrategie für Frauen, die unter zirkadian-störungsbedingter Eierstockdysfunktion leiden.