Experten warnen: Das Streben nach 40 % Gewichtsverlust könnte auf Kosten von Muskulatur und Stoffwechselgesundheit gehen

Warum das wichtig ist: GLP-1-Rezeptoragonisten haben sich zu dualen und dreifachen Agonisten sowie zu Kombinationsregimen weiterentwickelt. Damit rücken Maßstäbe für den Gewichtsverlust in Richtung 30-40 % der Körpermasse, ein Bereich, der früher nur mit bariatrischer Chirurgie erreichbar war. Diese Perspektive aus Molecules and Cells argumentiert, dass sich diese Kennzahl vom eigentlichen Ziel, der Stoffwechselgesundheit, entkoppelt hat und dass der kommerzielle Wettbewerb die klinischen Erwartungen prägt.

Was die Autoren untersuchen: Es handelt sich um eine narrative Perspektive und nicht um eine systematische Übersichtsarbeit oder Originalstudie, daher gibt es keine neuen Methoden oder Datensätze. Die Autoren veranschaulichen ihre Argumentation mit Marktereignissen. Im Dezember 2024 fielen die Aktien von Novo Nordisk um bis zu 26 % (und pendelten sich bei etwa 20 % ein), nachdem CagriSema in REDEFINE 1 einen Gewichtsverlust von 22,7 % erzielt hatte, weniger als die 25 %, die das Unternehmen in Aussicht gestellt hatte. Am 23. Februar 2026 zeigte REDEFINE 4 für CagriSema 23,0 % (Per-Protokoll, adhärent) und 20,2 % (Intention-to-treat), gegenüber 25,5 % und 23,6 % für Tirzepatid. Die Autoren berichten von einem Kursrückgang von 15,1 % und rund 100 Milliarden US-Dollar verlorenem Marktwert für Novo Nordisk.

Zentrale Argumente: Ein Gewichtsverlust von 5-10 % verbessert bei den meisten Menschen Blutdruck und Blutzucker, während für eine Remission des Typ-2-Diabetes und eine bedeutsame Verbesserung der MASH oft 15 % oder mehr nötig sind. Das sind spezielle Anforderungen, keine allgemeingültigen Ziele. Zudem unterscheidet der BMI nicht zwischen Magermasse und Fettmasse. Ostasiaten haben bei gleichem BMI typischerweise 3-5 % mehr Körperfett und entwickeln Stoffwechselerkrankungen oft bei BMI-Werten, die nach westlichen Maßstäben als normal gelten. Für eine Person mit einem BMI von 24 könnte nach Ansicht der Autoren ein Gewichtsverlust von 30 % eine schwere Sarkopenie verursachen, während eine gezielte Reduktion des viszeralen und ektopen Fetts um 3-5 % das zugrunde liegende Problem beheben könnte. Sie beschreiben auch Mechanismen, durch die eine aggressive Therapie die Muskulatur schädigen kann. Die Appetitunterdrückung kann das hypothalamische Hungersignal infolge sinkenden Leptins überdecken. Entzündungen, die vom viszeralen Fettgewebe ausgehen, könnten Myostatin erhöhen (in einer Mausstudie bis auf das 100-Fache). Eine starke Glukagon-Suppression könnte die hepatische Aminosäureclearance beeinträchtigen, und zusammen mit geringer Proteinzufuhr könnte dies den Muskelabbau (Proteolyse) antreiben, was die Autoren als iatrogene Unterernährung bezeichnen. In SUSTAIN 8 bestand mehr als 40 % des verlorenen Gewichts aus fettfreier Masse.

Implikationen und neue Entwicklungen: Muskelschonende Wirkstoffe befinden sich in der Entwicklung. Bimagrumab, zusätzlich zu Semaglutid gegeben, führte in einer Phase-II-Studie zu 22,1 % Gewichtsverlust, davon etwa 93 % aus Fett, und die COURAGE-Studie von Regeneron berichtete mit Trevogrumab und Garetosmab von bis zu 80 % weniger Verlust an Magermasse. Ein weiteres Problem ist die Gewichtszunahme nach Therapieende. Eine im BMJ erschienene Metaanalyse, die die Autoren zitieren, fand nach dem Absetzen von Semaglutid oder Tirzepatid eine Wiederzunahme von etwa 0,8 kg pro Monat, wobei Blutdruck, Cholesterin und HbA1c innerhalb von etwa 12-14 Monaten auf das Ausgangsniveau zurückkehrten. Die Autoren äußern außerdem die Hypothese, dass β-Arrestin-schonende, biased Agonisten (Orforglipron, CT-868, PF-08653944) eine verlängerte Rezeptoraktivierung verursachen und neurologische Entwicklungsrisiken sowie psychiatrische Risiken verstärken könnten, insbesondere da die Anwendung auf jüngere Patienten ausgeweitet wird.

Einschränkungen: Der Beitrag beruht auf Meinungen, zitiert Evidenz selektiv, und mehrere Aussagen (Risiken durch biased Agonismus, Sarkopenie bei Ostasiaten infolge starken Gewichtsverlusts, aus Mäusen abgeleitete Myostatin-Effekte) sind mechanistisch oder extrapoliert und nicht in Endpunktstudien belegt. Die Autoren schlagen individualisierte Ziele vor, die sich auf viszerales und Organfett konzentrieren, bieten aber kein erprobtes Konzept für deren Umsetzung.