Können neue Medikamente verhindern, dass die Gewichtsabnahme unter GLP-1 auf Kosten der Muskulatur geht?

GLP-1-Rezeptoragonisten haben die Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes grundlegend verändert, doch Daten zur Körperzusammensetzung geben Anlass zur Sorge. In großen Studien machte die fettfreie Masse etwa 45 % des Gewichtsverlusts unter Semaglutid 2,4 mg (STEP-1), 40 % unter Semaglutid 1,0 mg (SUSTAIN-8), 25 % unter Tirzepatid (SURMOUNT-1) und 15 % unter Liraglutid aus. Der natürliche altersbedingte Muskelabbau beträgt etwa 0,6–1 % pro Jahr. Die Autoren argumentieren daher, dass der unter diesen Medikamenten innerhalb von 6–12 Monaten verlorene Anteil an Magermasse Jahrzehnten des Alterns entsprechen könnte. Das ist besonders besorgniserregend für ältere Erwachsene und Menschen mit sarkopenischer Adipositas.

Das Bild ist nicht einheitlich. Eine Metaanalyse fand einen Verlust an fettfreier Masse, der mit dem bei lebensstilbasierter Gewichtsabnahme vergleichbar war. Eine Studie verzeichnete einen Anstieg der fettfreien Masse um 14,9 %, wenn Bewegung hinzukam. Genetische Proxys für eine lebenslange Aktivierung des GLP-1-Rezeptors gingen mit einem Fettverlust statt mit einem Verlust an Magermasse einher. Die fettfreie Masse umfasst zudem Organe, Wasser und Knochen, und die Skelettmuskulatur wird selten direkt gemessen. Bei Mäusen verringerte Semaglutid die Kraft schnell zuckender Muskeln um etwa 20 %, obwohl kaum Atrophie auftrat. Das deutet darauf hin, dass die Muskelqualität abnehmen kann, auch wenn die Größe gleich bleibt. Die Gewichtszunahme nach dem Absetzen besteht möglicherweise überwiegend aus Fett, was das Verhältnis von Fett zu Magermasse über wiederholte Zyklen verschlechtert.

Dieser narrative Übersichtsartikel durchsuchte im März–April 2025 PubMed, JAMA, Wiley, ResearchGate und ClinicalTrials.gov und untersuchte neun Kandidatensubstanzen. Er priorisierte Körperzusammensetzungsmessungen mittels DXA oder MRT sowie Funktionsmessungen wie Handgriffkraft und Treppensteigen. Der führende Kandidat ist Bimagrumab, ein Antikörper, der den Activin-Rezeptor Typ IIB blockiert, über den Myostatin und Activin A das Muskelwachstum unterdrücken. In einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-2-Studie mit Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und einem BMI von 28–40 führte Bimagrumab 10 mg/kg alle 4 Wochen über 48 Wochen zu 6,5 % Gewichtsverlust, einer Reduktion der Fettmasse um 20,5 % (gegenüber 0,5 % unter Placebo) und einem Zuwachs der Magermasse um 3,6 % (gegenüber einem Verlust von 0,8 %). Die Insulinsensitivität stieg um etwa 20 %.

Auch hier gab es Vorbehalte: Die Handgriffkraft verbesserte sich nicht, DXA kann nicht ausschließen, dass Wasser zum Zuwachs an Magermasse beitrug, und 84 % der Teilnehmenden nahmen Metformin ein. Relevanter sind die Kombinationsdaten. Bei durch Ernährung adipösen Mäusen senkte Semaglutid die Magermasse um 10 %, Bimagrumab steigerte sie um 8 %, und die Kombination erhielt die Magermasse vollständig und verringerte zugleich die Fettmasse um 70 %. In der 48-wöchigen Phase-2b-Studie BELIEVE führte die hochdosierte Kombination zu etwa 20 % Gewichtsverlust (24,2 kg) gegenüber 14,8 % unter Semaglutid allein. Die Magermasse sank mit der Kombination um 2,6 % gegenüber 7,9 % mit Semaglutid, und Fett machte 92,8 % des Gewichtsverlusts aus. Text und Tabelle der Übersichtsarbeit nennen leicht unterschiedliche Prozentwerte für BELIEVE.

Die Sicherheit wirkte akzeptabel, ist aber nur unvollständig charakterisiert. Häufige Wirkungen von Bimagrumab waren Durchfall, Muskelkrämpfe und Akne, außerdem reversible Erhöhungen der Kreatinkinase und eine reversible Abnahme des FSH, deren Folgen für die Fruchtbarkeit unbekannt sind. Laut Abstract wurden ähnliche Vorteile für die Magermasse mit Trevogrumab, Garetosmab, Apitegromab und SRK-439 beobachtet, und der selektive Androgenrezeptor-Modulator Enobosarm verbesserte zudem die körperliche Funktion. Der vorliegende Text bricht vor diesen Abschnitten ab, daher sind die Details begrenzt. Mehrere Studien zu Bimagrumab in Kombination mit Tirzepatid rekrutieren derzeit Teilnehmende.

Die Autoren schlussfolgern, dass der pharmakologische Muskelerhalt vielversprechend, aber unbewiesen ist. Keiner dieser Wirkstoffe ist zusammen mit Medikamenten zur Gewichtsreduktion zugelassen, die Langzeitsicherheit ist unbekannt, und ein funktioneller Nutzen muss noch konsistent nachgewiesen werden. Bis größere kontrollierte Studien vorliegen, bleiben Krafttraining und ausreichend Protein der evidenzbasierte Weg, die Muskulatur während einer GLP-1-Therapie zu schützen.