Bluttest auf Alzheimer übersieht einen wichtigen Krankheitssubtyp, zeigt Studie

Blutbasierte Biomarker wie das phosphorylierte Plasma-Tau-217 (p-tau217) haben die Diagnose der Alzheimer-Erkrankung (AE) grundlegend verändert und bieten eine kostengünstige und zugängliche Alternative zur PET-Bildgebung. Ihre Leistungsfähigkeit wurde jedoch überwiegend an typischen, amnestischen AE-Kohorten validiert. Diese Studie vom Weill Cornell Medicine wirft eine entscheidende Frage auf: Ist p-tau217 über alle biologischen Subtypen der AE hinweg gleich leistungsfähig?

Die Forschenden griffen auf die ADNI-Datenbank zurück und schlossen 606 Teilnehmende ein (Durchschnittsalter 73,95 ± 7,72 Jahre; 309 Frauen), die sich einer Tau-PET-, Amyloid-PET- und Plasma-p-tau217-Testung sowie einer neuropsychologischen Beurteilung unterzogen hatten. Weitere 80 Amyloid-negative, <i>APOE</i> ε4-negative, kognitiv unbeeinträchtigte Teilnehmende unter 70 Jahren dienten als normative Referenz zur Berechnung von Z-Scores für die Tau-Ablagerung in den interessierenden Regionen. Ein unüberwachter Machine-Learning-Algorithmus – die nichtnegative Matrixfaktorisierung (NMF) – wurde auf diese Tau-PET-Z-Scores angewendet, um biologisch distinkte AE-Subtypen ohne Rückgriff auf klinische Klassifikationen zu identifizieren.

Es kristallisierten sich vier Subtypen heraus: limbisch (Tau konzentriert in medialen Temporal- und Limbic-Regionen), MTL-sparend (relativer Mangel an medialem Temporallappen-Tau bei stärkerer neokortikaler Beteiligung), posterior (Dominanz okzipital und parietal) sowie lateral temporal (vorwiegend laterale Temporalbeteiligung). Innerhalb jedes Subtyps bewertete das Team: Plasma-p-tau217-Spiegel bei kognitiv unbeeinträchtigten (CU) versus kognitiv beeinträchtigten (CI) Teilnehmenden; Zusammenhänge zwischen p-tau217 und regionalem Tau-PET-Uptake; sowie die Beziehung zwischen p-tau217 und kognitiven Leistungsscores.

Für die limbischen, posterioren und lateral-temporalen Subtypen zeigte p-tau217 das erwartete Verhalten – es war bei CI- im Vergleich zu CU-Personen signifikant erhöht, korrelierte stark mit dem regionalen Tau-PET-Uptake und bildete die kognitive Leistungsfähigkeit ab. Der MTL-sparende Subtyp zeigte ein anderes Bild. Obwohl eine statistisch signifikante Assoziation zwischen p-tau217 und dem Tau-PET-Signal bestand, unterschied p-tau217 kognitiv beeinträchtigte nicht von unbeeinträchtigten Teilnehmenden, und es zeigte sich kein bedeutsamer Zusammenhang zwischen p-tau217 und kognitiven Outcomes. Dieses Muster deutet auf eine Entkopplung zwischen dem Blutbiomarker und der klinisch relevanten, Tau-vermittelten Neurodegeneration bei diesem Subtyp hin.

Der MTL-sparende Subtyp ist klinisch bedeutsam: Er manifestiert sich häufig als atypische AE-Variante – posteriore kortikale Atrophie, logopene Aphasie oder frontal-exekutive Präsentationen – oft bei jüngeren Patientinnen und Patienten, bei denen das Risiko einer Fehldiagnose oder einer verzögerten Diagnosestellung erhöht ist. Die Befunde legen nahe, dass die biologischen Mechanismen, die Tau-Ausbreitung und kognitiven Abbau bei diesem Subtyp antreiben, durch zirkulierendes p-tau217 nicht vollständig erfasst werden – möglicherweise weil Tau in neokortikalen Regionen nicht dieselben im Blut nachweisbaren Phosphorylierungssignale erzeugt oder weil alternative pathologische Prozesse wirksam sind. Die Autorinnen und Autoren fordern die Entwicklung komplementärer Biomarker, die atypische AE-Präsentationen erkennen können, bevor irreversible Neurodegeneration eintritt.