Bluttest konkurriert mit Hirnscans bei der Vorhersage von Alzheimer-Tau-Ablagerungen

Die Identifizierung von Personen mit dem höchsten Risiko, von einem tau-PET-negativen in einen tau-PET-positiven Status überzugehen, ist eine klinische und wissenschaftliche Priorität, da dieser Übergang einen Wendepunkt im Verlauf der Alzheimer-Erkrankung markiert und kognitivem Abbau vorangeht. Jüngste Phase-3-Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einer geringeren Tau-Belastung bei der Aufnahme besser auf die Behandlung ansprechen, was die frühzeitige Identifizierung von Hochrisikopersonen sowohl für die Therapie als auch für Präventionsstudien unerlässlich macht.

Diese Longitudinalstudie analysierte 255 kognitiv unbeeinträchtigte oder leicht beeinträchtigte Teilnehmer aus der Mayo Clinic Study of Aging (MCSA) — 93,7 % davon kognitiv unbeeinträchtigt zu Studienbeginn —, die zu Studienbeginn tau-PET-negativ waren. Plasma-%p-tau217 (das Verhältnis von phosphoryliertem zu nicht-phosphoryliertem tau217, gemessen mittels Immunpräzipitations-Massenspektrometrie), Plasma-Aβ42/40, ein kombinierter Amyloid Probability Score 2 (APS2) sowie Amyloid-PET-Centiloids wurden als Prädiktoren einer tau-PET-Konversion über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 3,81 Jahren untersucht. Es wurden Cox-Proportional-Hazard-Modelle verwendet, die für Alter, Geschlecht und APOE ε4-Status adjustiert wurden, mit inversem Wahrscheinlichkeitsgewichtung zur Korrektur von Stichprobenverzerrungen. Die Ergebnisse wurden an 605 BioFINDER-2-Teilnehmern validiert (24 % kognitiv beeinträchtigt, medianer Nachbeobachtungszeitraum 2 Jahre).

Im MCSA sagten ein höherer %p-tau217-Wert (HR: 1,52; 95%-KI: 1,28–1,80), Amyloid-PET-Centiloid (HR: 1,47; 95%-KI: 1,20–1,79) und APS2 (HR: 1,62; 95%-KI: 1,22–2,16) die tau-PET-Konversion über vier Jahre signifikant vorher. Bemerkenswert ist, dass Plasma-Aβ42/40 allein die Konversion im MCSA nicht vorhersagte (HR: 0,94). Im BioFINDER-2 sagten %p-tau217 (HR: 1,80) und Amyloid-PET (HR: 2,29) die Konversion erneut vorher, und in dieser Kohorte — die mehr kognitiv beeinträchtigte Personen umfasste — sagte ein niedrigerer Aβ42/40-Wert die Konversion ebenfalls vorher (HR: 2,38), obwohl dieser Zusammenhang seine Signifikanz verlor, wenn er gemeinsam mit %p-tau217 modelliert wurde.

Absolute Risikoschätzungen verdeutlichten die klinische Relevanz: MCSA-Teilnehmer im untersten Quartil des %p-tau217-Werts hatten ein Vier-Jahres-Konversionsrisiko von 6 %, verglichen mit 9 % im dritten Quartil. Interaktionsanalysen zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Biomarker-Leistung basierend auf dem binären Amyloid-PET-Status, was darauf hindeutet, dass kontinuierliche Biomarkerwerte eine größere prädiktive Aussagekraft besitzen als eine einfache positive/negative Amyloid-Klassifikation.

Die wichtigste Schlussfolgerung der Studie ist, dass Plasma-%p-tau217 hinsichtlich der Vorhersage von tau-PET-Übergängen mit Amyloid-PET vergleichbar abschneidet — ein Befund mit weitreichenden praktischen Konsequenzen. Bluttests sind deutlich kostengünstiger, zugänglicher und weniger invasiv als PET-Bildgebung. Wenn dies prospektiv validiert wird, könnte %p-tau217 als Erstlinien-Screening eingesetzt werden, um Kandidaten für eine tau-PET-Bestätigung zu identifizieren, die Aufnahme in klinische Studien zu vereinfachen und eine bevölkerungsweite Alzheimer-Risikostratifizierung zu ermöglichen. Die c-Statistiken waren jedoch in der überwiegend kognitiv normalen MCSA-Kohorte moderat (0,616–0,664), was unterstreicht, dass die Vorhersage in prä-symptomatischen Populationen nach wie vor eine Herausforderung darstellt.