Bispezifischer Antikörper Teclistamab erzielt bei 78 % der Patienten mit Prä-Myelom ein komplettes Ansprechen

Das Hochrisiko-Smoldering-Multiple-Myelom (HR-SMM) ist eine asymptomatische Vorstufe einer unheilbaren Blutkrebserkrankung, und bei den meisten Patienten kommt es früher oder später zur Progression. Jahrelang gab es nur die Optionen Beobachtung oder eine Lenalidomid-basierte Therapie. Daratumumab wurde erst 2025 für das HR-SMM zugelassen. Keiner dieser Ansätze führt zuverlässig zu tiefen Remissionen. In dieser Phase-2-Studie, ImmunoPRISM, wurde geprüft, ob der BCMA-gerichtete bispezifische Antikörper Teclistamab, der bereits für das rezidivierte Myelom zugelassen ist, in diesem früheren Stadium besser wirkt. Der Grundgedanke: Patienten mit HR-SMM haben eine geringere Tumorlast und ein intakteres Immunsystem als Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung.

Zwischen April 2023 und Juli 2025 wurden an drei US-amerikanischen Zentren 64 Patienten eingeschlossen. Nach einer Sicherheits-Einlaufphase mit sechs Patienten wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Teclistamab oder Lenalidomid-Dexamethason (Rd). Primärer Endpunkt war die Rate des kompletten Ansprechens (CR). Zum Stichtag im Mai 2026 waren 59 Patienten behandelt worden: 45 mit Teclistamab und 14 mit Rd. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 39 % waren Frauen, und 44 % wiesen Hochrisiko-Zytogenetik auf. Mitten im Studienverlauf wurde das Protokoll geändert und Teclistamab auf 12 Zyklen (15 Monate) begrenzt, um die Exposition zu verringern. Damit handelt es sich um einen Ansatz mit fester Therapiedauer.

Die Ergebnisse sprachen deutlich für Teclistamab. Unter den randomisierten Patienten erreichten 29 von 39 (74 %) eine CR oder besser, verglichen mit keinem unter Rd; einschließlich der Sicherheits-Einlaufphase waren es 35 von 45 (77,8 %). Eine MRD-Negativität bei 10^-5 wurde bei 37 von 45 (82,2 %) erreicht, verglichen mit keinem unter Rd, und bei 10^-6 bei 77,8 %. Die mediane Zeit bis zur MRD-Negativität betrug 6,2 Monate, und alle 28 Patienten mit seriellen Untersuchungen, die bei der ersten Untersuchung MRD-negativ waren, blieben negativ. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 24,5 Monaten lag das progressionsfreie 2-Jahres-Überleben bei 92 % gegenüber 49 % (Hazard Ratio 0,15; 95-%-KI 0,04–0,59; P = 0,007). Drei Patienten unter Teclistamab und sechs unter Rd erlitten eine Progression. Es starb niemand.

Die Sicherheit war beherrschbar. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat bei 71,1 % der Patienten unter Teclistamab auf, war jedoch bei 29 Grad 1 und bei drei Grad 2, keines höhergradig. Es wurden keine Neurotoxizität und kein ICANS beobachtet, und fünf Patienten (11,1 %) erhielten nach Beginn des CRS Tocilizumab. Infektionen Grad 3 waren zwischen den Armen vergleichbar (20 % vs. 21 %), und jeder Teclistamab-Patient erhielt mindestens eine Dosis intravenöses Immunglobulin. Eine Neutropenie Grad 3/4 trat bei 35,6 % unter Teclistamab und 29 % unter Rd auf. Bei 24 Patienten gelang erfolgreich eine Stammzellsammlung, sodass diese Option für spätere Therapien offen bleibt.

Die korrelativen Analysen betrachteten die acht Patienten, die MRD-positiv blieben. Drei waren primäre Non-Responder, drei standen noch unter Behandlung, und zwei erreichten eine CR, behielten aber in der Sequenzierung einige residuelle B-Zell-Rezeptor-Klonotypen. Die Durchflusszytometrie fand bei diesen beiden keine lebensfähige Plasmazellpopulation, was darauf hindeutet, dass das Signal möglicherweise keine aktiven malignen Zellen widerspiegelt. Primäre Non-Responder trugen Mutationen wie <em>TENT5C</em> und in einigen Fällen RB1-Veränderungen, was auf Resistenzmechanismen hindeutet, auch wenn die Zahlen sehr klein sind.

Dies ist ein Signal hoher Aktivität, kein Beweis für Heilung oder für die Verhinderung eines Myeloms. Die Studie ist klein, mit nur 14 Patienten im Rd-Vergleichsarm, der nicht mehr der einzige Standard ist, seit Daratumumab zugelassen wurde. Die Nachbeobachtung ist für eine Erkrankung, die über Jahre fortschreitet, kurz. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde für Teclistamab nicht erreicht, und die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unreif. Viele sekundäre und Subgruppenanalysen waren explorativ. Größere Studien mit längerer Nachbeobachtung müssen zeigen, dass tiefe Remissionen in eine dauerhafte Krankheitsprävention münden und die Risiken durch Infektionen und Immunsuppression rechtfertigen.