BCL9-blockierendes Peptid überwindet die Immuntherapie-Resistenz von Leberkrebs

Hepatozelluläres Karzinom (HCC) gehört zu den tödlichsten Krebserkrankungen weltweit, dennoch sprechen weniger als 20 % der Patienten auf die Erstlinientherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) an. Das Verständnis der Resistenzmechanismen von Tumoren gegenüber diesen Behandlungen ist entscheidend für die Verbesserung der Therapieergebnisse. Diese Studie beginnt mit einer anspruchsvollen integrativen Analyse von RNA-Sequenzierungsdaten aus zwei wegweisenden klinischen Studienkohorten – GO30140 und IMbrave150 – und vergleicht prätherapeutische Tumorbiopsien von Respondern und Non-Respondern auf Atezolizumab (Anti-PD-L1) plus Bevacizumab. Von allen untersuchten intrazellulären Signalwegen war der Wnt/β-Catenin-Signalweg als einziger in Non-Respondern angereichert. Durch Abgleich mit Proteomikdaten (CPTAC) erwies sich BCL9 als der am konsistentesten überexprimierte Wnt-Ko-Aktivator in Tumoren, die auf eine ICI-Therapie nicht ansprechen.

Die klinischen Zusammenhänge waren bemerkenswert. In einer unabhängigen Kohorte des Zhongshan Hospital mit 70 Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die mit Atezolizumab plus Bevacizumab behandelt wurden, sagte eine hohe BCL9-Expression ein signifikant kürzeres progressionsfreies Überleben voraus (Log-Rank-P < 0,05), wobei BCL9 in der ROC-Analyse einen höheren AUC erzielte als EP300, ein weiterer Wnt-Kofaktor. Die Validierung in einer patientenabgeleiteten organotypischen Tumorsphäroid-Plattform (PDOTS) (n = 77) zeigte eine starke negative Korrelation zwischen BCL9-Expression und dem Anti-PD-1-Kill-Index (Spearman r = −0,55, P < 0,001) und bestätigte damit, dass BCL9 die funktionelle Immuntherapieresistenz in menschlichem Tumorgewebe antreibt. Die ssGSEA-Analyse zeigte zudem, dass BCL9-hohe Tumoren signifikant reduzierte Immunaktivierungssignaturen aufwiesen.

Um diesen Befund therapeutisch nutzbar zu machen, entwickelte das Team hsBCL9Z96, ein geheftetes Peptid (Stapled Peptide), das darauf ausgelegt ist, die Protein-Protein-Interaktion von BCL9/β-Catenin mit hoher Selektivität und verbesserter Tumorpenetration zu unterbrechen. In syngenen orthotopen HCC-Mausmodellen (Hepa1-6 und RIL175) bewirkte die Kombination von hsBCL9Z96 mit einem Anti-PD-L1-Antikörper eine deutlich überlegene Tumorunterdrückung im Vergleich zu jedem Wirkstoff allein; kombinationsbehandelte Mäuse zeigten eine signifikant reduzierte Tumorlast und ein verlängertes Überleben. Wichtig ist, dass die Wirksamkeit in Makrophagen-depletierten Mäusen (mittels Clodronat-Liposomen) und in CD8+-T-Zell-depletierten Mäusen aufgehoben wurde, was belegt, dass der therapeutische Mechanismus sowohl angeborene als auch adaptive Immunkomponenten erfordert.

Multi-Omics-Analysen (Bulk-RNA-Seq, scRNA-Seq, CyTOF und Sekretom-Profiling) enthüllten die mechanistische Architektur der BCL9-vermittelten Immunsuppression. Es wurde festgestellt, dass BCL9 die BMP4-Sekretion aus Tumorzellen transkriptionell antreibt; BMP4 polarisiert seinerseits tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) in Richtung eines M2-ähnlichen, immunsuppressiven Phänotyps. BCL9 regulierte außerdem direkt CD24 auf Tumorzellen herauf – ein potentes phagozytosehemmendes „Friss-mich-nicht"-Signal, das SIRPα auf Makrophagen aktiviert. Die Hemmung von BCL9 reduzierte gleichzeitig die BMP4-Sekretion und die CD24-Oberflächenexpression, repolarisierte TAMs in Richtung eines M1-ähnlichen, phagozytosekompetenten Zustands und verbesserte deren Kreuzpräsentation von Tumorantigenen gegenüber CD8+-T-Zellen über MHC-I-Signalwege. Durchflusszytometrische und scRNA-Seq-Daten bestätigten eine erhöhte Infiltration und Aktivität von Effektor-T-Zellen in behandelten Tumoren.

Diese Erkenntnisse definieren BCL9 neu als zentralen immunsuppressiven Regulator, der bei HCC gleichzeitig sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunsuppression vereinnahmt. Der duale Mechanismus – BMP4-vermittelte Makrophagenpolarisierung und CD24-vermittelte Phagozytoseumgehung – bietet mehrere Ansatzpunkte für Interventionen. Obwohl noch präklinisch, stellt hsBCL9Z96 einen pharmakologisch umsetzbaren Ansatz mit einem attraktiven Sicherheitsprofil in Mausstudien dar und positioniert sich damit für IND-vorbereitende Studien. Die Arbeit legt außerdem nahe, dass die BCL9-Expression in prätherapeutischen Biopsien als prädiktiver Biomarker für das ICI-Ansprechen bei mehreren Tumortypen dienen könnte.