Stammzellen aus dem Auge Erwachsener stellen bei Ratten das Sehvermögen wieder her und ebnen den Weg für klinische Studien am Menschen zur trockenen AMD

Trockene AMD macht etwa 90 % der Fälle von Makuladegeneration aus. Die verfügbaren Wirkstoffe, die das Komplementsystem angreifen, verlangsamen das Fortschreiten nur um 10–30 % und verbessern das Sehvermögen nicht. Da zuerst Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) verloren gehen und erst danach die Photorezeptoren absterben, ist der Ersatz des RPE eine attraktive Strategie. Die meisten klinischen Programme nutzen pluripotente Stammzellen, die aufwendig differenziert werden müssen, um verbleibende undifferenzierte Zellen zu vermeiden. Dieses Team verwendet stattdessen adulte RPE-Stammzellen (RPESC) aus gespendeten Leichenaugen, die von Natur aus auf die RPE-Linie beschränkt sind.

Der Bericht behandelt die IND-vorbereitenden Arbeiten für RPESC-RPE-4W, ein postmitotisches Produkt im Stadium eines intermediären Vorläufers, das etwa vier Wochen kultiviert wird. Um ein definiertes Substrat wurde ein GMP-Prozess aufgebaut, mit prozessbegleitenden Go/No-go-Schwellenwerten, Master-Zellbanken (MCBs) und Freigabeprüfungen. Die Freigabetests umfassten Vitalität, Identität (MITF, OTX2, BEST1), Reinheit (niedrige Werte von KI67 und SMA), PEDF-Sekretion, Sterilität, adventive Agenzien und Karyotyp. Von 86 Spendergeweben lieferten 28 erfolgreiche Präparationen. Für klinische Zellbanken wurde eine Altersgrenze der Spender von 80 Jahren festgelegt, und die klinische MCB ist seit mehr als 8,75 Jahren stabil. Alle 11 später getesteten Forschungsbanken lieferten Zellen, die die Freigabekriterien erfüllten.

Bei Ratten des Stamms Royal College of Surgeons (RCS), einem Modell für fortschreitende Netzhautdegeneration, schnitten Zellen am besten ab, die 3,5–5 Wochen kultiviert worden waren. Dosen ab 50.000 Zellen verbesserten die Sehschärfe, und alle 12 Spenderlinien wirkten (Median 0,492 vs. 0,383 Zyklen/Grad bei der Vehikelgruppe an P90). Eine maskierte Definitivstudie mit GMP-Produkt zeigte von P60 bis P180 bei beiden Geschlechtern eine signifikante optokinetische Rettung. Der Schutz der Photorezeptoren war an P90 deutlich ausgeprägt, ließ aber bis P150–P180 nach, auch wenn kleinere Lücken in der Abdeckung bestehen blieben. Ein visueller Wassertest unterschied an P180 die Zellgruppe nicht von der Vehikelgruppe. Menschliche Zellen wurden bei 29 von 31 Tieren an P60–P150 nachgewiesen, exprimierten überwiegend den RPE-Marker CLIC6 und zeigten keine Proliferation sowie unter 1 % SMA. An P180 waren sie histologisch nicht mehr nachweisbar.

In einer 9-monatigen GLP-Studie mit 280 immundefizienten Rowett-Nude-Ratten traten weder produktbedingte unerwünschte Wucherungen noch grobe pathologische Befunde auf. Mittels qPCR wurde menschliche DNA nur im injizierten Auge nachgewiesen; nach neun Monaten waren noch etwa 1,7 % der Zellen der Hochdosisgruppe vorhanden. Diese Daten stützten die FDA-Zulassung der laufenden Phase-1/2a-Studie.

Zu den Einschränkungen zählen die begrenzte Aussagekraft der Rattenmodelle für Ergebnisse beim Menschen, eine teilweise Immunabstoßung mit Transplantatverlust im Zeitverlauf sowie der nachlassende Nutzen für die Photorezeptoren. Dexamethason, das über 10 Tage gegeben wurde, verschlechterte unerwartet das Sehvermögen, und die Ergebnisse des visuellen Wassertests waren uneindeutig. Wirksamkeit beim Menschen und langfristige Sicherheit müssen noch gezeigt werden.