60 % der HER2-Testergebnisse ändern sich beim Wechsel des Assays bei metastasierendem Brustkrebs

Das Aufkommen von HER2-low Brustkrebs als therapeutische Kategorie nach der wegweisenden DESTINY-Breast04-Studie hat Onkologie-Teams weltweit dazu gezwungen, HER2-Scores zu überprüfen, die mit älteren Assays ermittelt wurden. Da Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) auf Basis von Tests mit dem Ventana 4B5-Begleitdiagnostikum zugelassen wurde, müssen Frauen, die zuvor mit dem Dako HercepTest bewertet wurden, nun nachgetestet werden – und dieses japanische Team machte sich daran zu quantifizieren, wie häufig diese Nachtests ein anderes Ergebnis liefern. Die klinischen Auswirkungen sind gravierend: Eine Abstufung von IHC 2+ oder 1+ auf IHC 0 kann eine Patientin von der T-DXd-Zulassung ausschließen, während eine Aufstufung unerwartet den Zugang zum Medikament eröffnen kann.

Diese retrospektive Einzelzentrumsstudie schloss 84 Patientinnen (98,8 % weiblich, Medianalter 58 Jahre) am National Cancer Center Hospital in Tokio ein, die zwischen Mai 2023 und November 2024 eine HercepTest-Bewertung mit anschließender 4B5-Neubewertung erhielten. Die Proben stammten überwiegend aus metastatischen Läsionen (71,4 %) und nicht aus Primärtumoren (28,6 %); die große Mehrheit waren Nadelbiopsien (84,5 %) statt chirurgischer Resektionen (15,5 %). Beide Assays wurden an verschiedenen Schnitten desselben formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Blocks durchgeführt, und die Bewertung erfolgte durch Konsens unter Pathologen gemäß den ASCO/CAP 2018 HER2-Leitlinien.

Der zentrale Befund war eindeutig: Bei 60,7 % der Patientinnen (51/84) zeigten sich diskordante Ergebnisse zwischen den beiden Assays. Die häufigste Verschiebung war von HercepTest 2+ auf 4B5 1+ (bei 35 Patientinnen), gefolgt von 1+ auf 0 (10 Patientinnen) und 2+ auf 0 (3 Patientinnen). Nur eine Minderheit der diskordanten Fälle verschob sich nach oben. Entscheidend ist, dass etwa ein Viertel aller diskordanten Patientinnen bei der 4B5-Neubewertung den HER2-low-Status vollständig verlor, was bedeutet, dass sie die DESTINY-Breast04-Zulassungskriterien für T-DXd nicht mehr erfüllen würden. Umgekehrt erlangte eine kleine Anzahl von Patientinnen, die ursprünglich als HER2 0 oder 1+ eingestuft worden waren, unter 4B5 den HER2-low- oder einen höheren Status.

Die multivariable logistische Regression identifizierte zwei unabhängige Prädiktoren für Diskordanz: Progesteronrezeptor (PgR)-Negativität (OR 3,84, 95 % KI 1,39–11,59, p=0,01) und Probenentnahme aus einer metastatischen statt aus einer primären Lokalisation (OR 3,77, 95 % KI 1,14–13,67, p=0,03). Die Probenentnahmemethode (Operation vs. Biopsie) und die Zeit von der Probenentnahme bis zur 4B5-Färbung (Grenzwert 500 Tage, Median 561,5 Tage) erreichten in der multivariablen Analyse keine statistische Signifikanz. Allerdings war ein initialer HercepTest-Score von 2+ in der univariaten Analyse signifikant häufiger in der diskordanten Gruppe vertreten (74,5 % vs. 48,5 %, p=0,03).

Die Autoren diskutieren mehrere biologische und technische Ursachen für die Diskordanz. HercepTest und 4B5 unterscheiden sich in ihren Antikörperklonen, Detektionssystemen und Färbeprotokollen, und die semiquantitative IHC-Grenze zwischen 0 und 1+ ist bekanntermaßen subjektiv. Metastatisches Gewebe kann sich zudem biologisch vom Primärtumor hinsichtlich der Rezeptorexpression unterscheiden, und Biopsieproben aus metastatischen Lokalisationen weisen eine größere präanalytische Variabilität auf. Der Befund, dass PgR-negative Tumoren häufiger Diskordanz zeigen, könnte auf eine intrinsische Tumorheterogenität oder eine biologische Assoziation zwischen Hormonrezeptorverlust und veränderten HER2-Expressionsmustern an der Assay-Sensitivitätsgrenze hinweisen. Die Autoren betonen, dass in der Praxis – wo das Nachtesten Monate oder Jahre nach der initialen Biopsie stattfindet, häufig an einem anderen Gewebefragment – die Diskordanzraten möglicherweise sogar noch höher sind als jene, die beobachtet werden, wenn beide Assays gleichzeitig am selben Block durchgeführt werden.