La spermidine bloque les lésions pulmonaires de la sepsis en activant AMPK et en stoppant la nécroptose

La sepsis tue principalement en déclenchant une inflammation incontrôlée et une dysfonction organique, et les poumons figurent parmi les premiers organes touchés et les plus sévèrement atteints. La lésion pulmonaire aiguë induite par la sepsis (SALI) demeure une cause majeure de décès en soins intensifs, alors que les traitements ciblés restent rares. Un angle peu exploré est que la sepsis perturbe profondément le métabolisme énergétique, appauvrissant les polyamines endogènes — dont la spermidine — dans la circulation et les tissus. Cette étude a cherché à déterminer si la restauration de la spermidine pouvait protéger le poumon en corrigeant cette déficience métabolique, et si tel était le cas, par quelle voie moléculaire.

Des chercheurs de l'Université médicale d'Anhui ont utilisé le modèle de référence de sepsis chez le rat par ligature et ponction cæcale (CLP), réparti en quatre cohortes animales totalisant plus de 150 rats, ainsi qu'un modèle d'injection de LPS pour la validation croisée, et des macrophages dérivés de moelle osseuse (BMDMs) stimulés par LPS pour les travaux mécanistiques in vitro. Les rats ont reçu un prétraitement de 7 jours par spermidine orale (10 mg/kg/jour) avant la chirurgie. La dexaméthasone (10 mg/kg) a servi de comparateur clinique actif. Les critères de jugement comprenaient les courbes de survie à 72 heures, les rapports poids humide/poids sec pulmonaire (indicateur indirect de l'œdème pulmonaire), les scores histopathologiques de lésion, ainsi que les taux de cytokines dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) (IL-1β, IL-6, TNF-α).

La spermidine a significativement amélioré la survie à 72 heures des rats CLP par rapport aux animaux modèles non traités. Les scores de lésion pulmonaire et les rapports poids humide/poids sec étaient nettement réduits dans le groupe SPD. Les concentrations de IL-1β, IL-6 et TNF-α dans le BALF étaient substantiellement plus faibles chez les rats traités par spermidine, ce qui est cohérent avec un effet anti-inflammatoire large comparable à celui de la dexaméthasone. L'histologie a confirmé une moindre infiltration de neutrophiles, un moindre œdème alvéolaire et moins d'hémorragie. Ces effets protecteurs ont été reproduits dans le modèle d'injection de LPS, confirmant la cohérence entre les méthodes d'induction de la sepsis.

Pour identifier la cible mécanistique, l'équipe a réalisé une métabolomique ciblée sur des échantillons de BALF, en analysant les intermédiaires glycolytiques et du cycle TCA. La spermidine a restauré les métabolites énergétiques perturbés, orientant vers AMPK (protéine kinase activée par l'AMP) comme médiateur central. Des simulations de docking moléculaire ont montré une liaison favorable de la spermidine au site actif de AMPK, ce qui a été confirmé expérimentalement par un test de déplacement thermique cellulaire (CETSA), démontrant une interaction physique entre la spermidine et la protéine AMPK dans des macrophages vivants. Chez les rats CLP et les BMDMs stimulés par LPS, la spermidine a significativement augmenté AMPK phosphorylée (p-AMPK à Thr172) tout en réduisant RIPK1 phosphorylée (Tyr384) et MLKL phosphorylée (Ser358) — les deux protéines effectrices de la nécroptose — aux niveaux ARNm et protéique, par Western blot et qPCR.

La causalité a été confirmée par co-administration du Composé C (CC), un inhibiteur sélectif de AMPK, à 10 mg/kg in vivo et 10 µM in vitro. Le Composé C a aboli le bénéfice sur la survie conféré par la spermidine, inversé sa réduction des scores de lésion pulmonaire et des taux de cytokines, et restauré l'élévation des marqueurs de nécroptose, démontrant que l'activation de AMPK est nécessaire aux effets protecteurs pulmonaires de la spermidine. La cytométrie en flux des BMDMs stimulés par LPS a montré que la spermidine réduisait la mort cellulaire nécroptotique de façon dose-dépendante à des concentrations de 10–40 µM, un effet bloqué par le Composé C. Les tests de viabilité cellulaire ont confirmé l'innocuité de la spermidine aux concentrations thérapeutiques. L'axe AMPK → RIPK1 → MLKL apparaît ainsi comme la voie effectrice dominante par laquelle la spermidine limite la nécroptose et les lésions pulmonaires lors de la sepsis.