De nouveaux sénolytiques dérivés de la fisétine surpassent le composé original et prolongent l'espérance de vie en bonne santé chez la souris

La sénescence cellulaire — état dans lequel des cellules endommagées s'arrêtent définitivement mais restent métaboliquement actives et sécrètent des signaux pro-inflammatoires (le SASP) — est un moteur bien établi du vieillissement et des maladies liées à l'âge. Bien que les sénolytiques qui éliminent sélectivement les cellules sénescentes aient démontré leur efficacité dans des modèles animaux, le sénolytique naturel le plus étudié, la fisétine, souffre d'une faible biodisponibilité et d'une puissance modeste. Cette étude visait à concevoir des analogues supérieurs de la fisétine en utilisant un cadre de découverte phénotypique de médicaments, contournant ainsi la nécessité de prédéfinir une cible moléculaire unique — un choix de conception important étant donné la promiscuité multi-voies de la fisétine.

L'équipe de l'Université du Minnesota a criblé une bibliothèque ciblée de flavonoïdes naturels dans des fibroblastes embryonnaires murins (MEFs) sénescents Ercc1−/−, un modèle progéroïde bien validé. Un indice de sélectivité (IS) — le rapport de l'EC50 dans les cellules non sénescentes à l'EC50 dans les cellules sénescentes — a guidé la priorisation des composés. Des analyses RSA préliminaires ont fait émerger plusieurs caractéristiques structurelles déterminantes : le positionnement des groupes hydroxyle, le degré de conjugaison et des substitutions spécifiques sur le cycle B. Ces observations ont conduit à une optimisation chimique itérative, aboutissant finalement à SR29384 et SR31133, qui ont systématiquement surpassé la fisétine en termes de puissance et de sélectivité dans plusieurs types cellulaires.

Dans des comparaisons en culture cellulaire directes, SR29384 et SR31133 ont démontré des valeurs d'EC50 significativement plus faibles dans les MEFs sénescents que la fisétine, tout en maintenant des indices de sélectivité plus élevés, ce qui signifie qu'ils détruisent les cellules sénescentes à des concentrations qui épargnent les cellules normales en prolifération. Les composés ont été testés sur un panel de types cellulaires sénescents induits par différents stress (réplicatif, induit par des dommages à l'ADNA et induit par un oncogène), confirmant une activité sénolytique à large spectre plutôt qu'une efficacité limitée à un seul modèle de sénescence.

In vivo, les deux composés ont été testés chez des souris sauvages âgées (24 mois) et chez des souris progéroïdes Ercc1−/Δ. Les animaux traités ont présenté une expression réduite des marqueurs de sénescence, notamment p16Ink4a et p21Cip1 dans plusieurs tissus, ainsi que des niveaux plus faibles de composants du SASP. De manière importante, le traitement a été associé à des améliorations des mesures de performance physique — notamment la force de préhension et la performance au rotarod — ainsi que d'autres paramètres liés à l'espérance de vie en bonne santé, comparativement aux témoins traités par véhicule, démontrant ainsi des bénéfices fonctionnels en plus des bénéfices moléculaires.

L'investigation mécanistique a combiné la transcriptomique RNA-seq de cellules sénescentes traitées par rapport à non traitées avec une prédiction de cibles par apprentissage automatique, une pharmacologie des réseaux et un amarrage moléculaire. Cette approche multi-axiale a convergé vers PARP1 et CDK2 comme cibles primaires probables, avec BCL-xL comme cible secondaire possible contribuant à l'apoptose des cellules sénescentes. Ces cibles s'alignent avec des voies pro-survie connues pour être surexprimées dans les cellules sénescentes. Les auteurs soulignent que, bien que ces résultats soient convaincants, l'engagement définitif des cibles in vivo et les affinités de liaison précises restent à valider. Des données pharmacocinétiques suggérant une solubilité et une absorption améliorées par rapport à la fisétine ont également été rapportées, bien qu'un profilage PK complet chez l'homme reste à réaliser. Dans leur ensemble, SR29384 et SR31133 représentent des candidats sénolytiques bien caractérisés et transposables, prêts pour un développement préclinique approfondi et des essais cliniques à terme.