La Fisétine élimine les cellules sénescentes et restaure la fonction des vaisseaux sanguins via CXCL12

Les maladies cardiovasculaires demeurent la première cause de mortalité mondiale, et le vieillissement est leur principal facteur de risque. Au cœur de ce risque se trouve la dysfonction progressive de l'endothélium vasculaire — une capacité réduite des vaisseaux sanguins à se dilater correctement — qui précède l'apparition clinique de la maladie. La sénescence cellulaire, l'arrêt irréversible des cellules vieillissantes ou endommagées, contribue à cette dysfonction notamment par le biais du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), un cocktail de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de facteurs de croissance libérés dans la circulation. Cependant, quels facteurs SASP spécifiques sont sécrétés par les cellules endothéliales sénescentes in vivo, et comment ils altèrent la fonction vasculaire, restait jusqu'ici mal compris.

Cette étude a combiné le séquençage de l'ARN en cellule unique de l'aorte entière de souris C57BL/6N jeunes (6 mois) et âgées (27 mois) — avec et sans traitement intermittent par la fisetin (100 mg/kg/jour, une semaine de traitement/deux semaines d'arrêt/une semaine de traitement) — afin de cartographier les modifications transcriptomiques à résolution cellulaire unique. Un regroupement non supervisé a permis d'identifier 11 types cellulaires aortiques distincts. L'analyse des voies Reactome portant sur les ARN différentiellement abondants en pseudo-bulk a révélé que la sénescence cellulaire était la voie la plus significativement suractivée avec le vieillissement, suivie par la dérégulation immunitaire et l'arrêt du cycle cellulaire. Les cellules endothéliales se sont distinguées comme le type cellulaire le plus susceptible de sénescence avec le vieillissement et le plus réactif à l'élimination médiée par la fisetin. Parmi les transcrits associés à la sénescence, Cxcl12 (codant pour la chimiokine CXCL12/SDF-1) était le gène le plus fortement surexprimé dans les cellules endothéliales sénescentes avec le vieillissement, et était significativement réduit par le traitement à la fisetin. Les taux plasmatiques circulants de la protéine CXCL12 reflétaient ces profils transcriptionnels.

Pour vérifier si l'environnement circulant âgé altère causalement la fonction endothéliale, des artères carotides de jeunes souris naïves de tout traitement ont été canulées ex vivo et perfusées par voie luminale pendant 24 heures avec du plasma provenant de souris jeunes, de souris âgées traitées par le véhicule, ou de souris âgées traitées par la fisetin. Le plasma des souris âgées traitées par le véhicule a significativement altéré la dilatation dépendante de l'endothélium (EDD) par rapport au plasma de souris jeunes, tandis que le plasma des souris âgées traitées par la fisetin a partiellement restauré l'EDD. Des expériences parallèles menées sur des cellules endothéliales aortiques humaines (HAECs) en culture, exposées aux mêmes sources de plasma, ont montré que le plasma des souris âgées traitées par le véhicule réduisait la biodisponibilité du monoxyde d'azote (NO), augmentait la production mitochondriale de superoxyde, accroissait l'activité de la β-galactosidase associée à la sénescence, et favorisait la transition endothélio-mésenchymateuse (EndoMT) — autant de marqueurs du vieillissement vasculaire. Le plasma âgé traité par la fisetin atténuait chacun de ces effets.

La causalité de CXCL12 a été testée par des expériences de réintroduction et d'inhibition. L'ajout de CXCL12 recombinant au plasma de souris jeunes ou de souris âgées traitées par la fisetin (pour atteindre les concentrations observées dans le plasma âgé traité par le véhicule, soit environ 3 210 pg/mL) reproduisait les altérations observées avec ce dernier plasma. À l'inverse, l'inhibition pharmacologique de la signalisation CXCL12 par le LIT-927 dans le plasma âgé traité par le véhicule a partiellement restauré la fonction endothéliale, la production de NO, le stress oxydatif mitochondrial, et les marqueurs d'EndoMT. Prises ensemble, ces expériences établissent CXCL12 comme un facteur SASP circulant causal, médiateur de la dysfonction endothéliale liée au vieillissement.

Ces résultats ont des implications translationnelles significatives : la fisetin, un flavonoïde naturel déjà engagé dans des essais cliniques précoces, réduit la charge en cellules endothéliales sénescentes, diminue la sécrétion de CXCL12 et préserve l'homéostasie endothéliale. Les limites incluent des travaux in vivo réalisés exclusivement chez la souris, le recours à une transcriptomique aortique (plutôt que microvasculaire), ainsi que le fait que l'inhibition de CXCL12 ne restaure que partiellement la fonction — ce qui indique que d'autres facteurs SASP contribuent à la dysfonction. Néanmoins, cette étude positionne CXCL12 comme un biomarqueur et une cible thérapeutique du vieillissement vasculaire, et soutient les stratégies sénolytiques comme approche viable pour la prévention des maladies cardiovasculaires.