Qual Medicamento para MASH Funciona Melhor? Meta-Análise em Rede Classifica 26 Terapias

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) está se tornando rapidamente uma das principais causas de cirrose e mortalidade relacionada ao fígado em todo o mundo, mas até recentemente apenas um medicamento — resmetirom — havia recebido aprovação regulatória. A explosão de ensaios clínicos em fase avançada direcionados a diversas vias mecanísticas criou uma necessidade urgente de entender como esses agentes se comparam entre si, especialmente porque a maioria dos ensaios testa apenas contra placebo.

Pesquisadores da UCSD, da National University of Singapore e de instituições colaboradoras conduziram uma meta-análise de rede bayesiana pré-registrada, com buscas no PubMed e no Embase no período de janeiro de 2020 a dezembro de 2024. Foram identificados 29 ECRs elegíveis envolvendo 9.324 pacientes com MASH comprovada por biópsia. Os desfechos coprimários foram: melhora de ≥1 estágio de fibrose sem piora do MASH, e resolução do MASH sem piora da fibrose. A análise SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) classificou todas as 26 intervenções, e a estrutura CINeMA avaliou a certeza das evidências.

Para a regressão da fibrose, oito agentes superaram o placebo de forma significativa: pegozafermin (RR 3,46), cilofexor+firsocostat (RR 2,67), denifanstat (RR 1,94), survodutide (RR 1,86), obeticholic acid (RR 1,85), tirzepatide (RR 1,77), resmetirom (RR 1,64) e semaglutide (RR 1,51). O pegozafermin ficou em primeiro lugar no ranking geral (SUCRA 79,92), seguido pelas combinações cilofexor+firsocostat e cilofexor+selonsertib. A monoterapia com selonsertib ficou em último lugar (SUCRA 11,38).

Para resolução do MASH sem piora da fibrose, doze agentes superaram o placebo, com pegozafermin (SUCRA 91,75), survodutide (SUCRA 90,87) e tirzepatide (SUCRA 84,70) como os três primeiros. Notavelmente, os agentes baseados em GLP-1 — incluindo semaglutide, liraglutide e tirzepatide — apresentaram desempenho consistentemente elevado nos desfechos histológicos de inflamação, enquanto os análogos de FGF21 (pegozafermin, efruxifermin) mostraram resultados expressivos em ambos os desfechos. O resmetirom, o agonista de THRβ aprovado, ficou em posição intermediária no ranking, reforçando o potencial de terapias combinadas ou de nova geração.

As análises de sensibilidade que excluíram ensaios com alto risco de viés e estratificaram por duração (abaixo de 52 semanas versus 52 semanas ou mais) confirmaram em grande parte os achados primários. Os autores alertam que a maioria dos dados provém de ensaios de fase 2b com amostras relativamente pequenas e curta duração, e que as comparações indiretas pressupõem premissas sobre transitividade. Ainda assim, esta análise oferece o ranking mais abrangente disponível até o momento e pode orientar diretamente o desenho de ensaios com terapias combinadas.