Revolução no Tratamento da MASH: Semaglutide e Tirzepatide Lideram uma Nova Era Farmacológica

MASH — a forma inflamatória e predisponente à fibrose da doença hepática metabólica — já afeta uma parcela significativa da população mundial, com prevalência estimada de MASLD em 38% e projeção de atingir 55% até 2040. Esta revisão abrangente de Newsome e Loomba, publicada no Journal of Clinical Investigation, sintetiza o panorama atual dos tratamentos farmacológicos em desenvolvimento avançado, oferecendo um dos panoramas mais detalhados e clinicamente aplicáveis do campo até o momento.

Os agonistas do receptor GLP-1 emergiram como candidatos de primeira linha. O ensaio de fase III ESSENCE do semaglutide em pacientes com fibrose F2/F3 demonstrou resolução de MASH em 62,9% versus 34,1% com placebo, e melhora da fibrose em 37,0% versus 22,5% — ambos atingindo os desfechos substitutos da FDA/EMA. Notavelmente, o desfecho combinado de resolução de MASH mais melhora da fibrose foi alcançado em 32,8% versus 16,2%, desafiando premissas anteriores de que os agentes GLP-1 não apresentavam efeito antifibrótico direto. Contudo, em pacientes cirróticos (MASH com cirrose compensada), o semaglutide produziu melhorias metabólicas, mas nenhuma melhora histológica ou de imagem significativa na fibrose.

Os agonistas duplos representam a próxima fronteira terapêutica. O tirzepatide, que atua nos receptores de GIP e GLP-1, alcançou resolução de MASH em 46–62% dos pacientes versus 11% com placebo em um ensaio de fase IIb com 190 pacientes ao longo de 52 semanas, com melhora da fibrose em 51–55% versus 30%. O survodutide, um agonista dual glucagon–GLP-1, demonstrou resolução de MASH em 43–62% versus 14% em 293 pacientes ao longo de 48 semanas, com melhora da fibrose em 34–36% versus 22%. É relevante destacar que os receptores de glucagon são altamente expressos nos hepatócitos — ao contrário dos receptores GLP-1 —, proporcionando um mecanismo direto centrado no fígado para agonistas duplos e triplos contendo glucagon. O retatrutide, um agonista triplo GLP-1/GIP/glucagon, demonstrou reduções expressivas na gordura hepática em estudos de fase II sobre MASLD e representa um candidato promissor de próxima geração.

Além das terapias incretínicas, os moduladores metabólicos abordam o MASH por mecanismos ortogonais. O resmetirom, um agonista do receptor β do hormônio tireoidiano, recebeu aprovação acelerada da FDA em 2024 com base no ensaio de fase III MAESTRO-NASH, que demonstrou resolução de MASH em 25,9–29,9% versus 9,7% para o placebo e melhora da fibrose em 24,2–25,9% versus 14,2%, com benefícios adicionais de redução lipídica. O lanifibranor, um agonista pan-PPAR, demonstrou resolução de MASH em 49% versus 22% no ensaio NATIVE, com a vantagem adicional de melhorar múltiplos estágios de fibrose. O pegozafermin, um análogo de FGF21, demonstrou reduções na gordura hepática e melhoras em biomarcadores na fase II. Inibidores da ácido graxo sintase, como TVB-2640 e firsocostat, representam abordagens mecanísticas emergentes que visam a lipogênese de novo, embora os resultados tenham sido heterogêneos.

A revisão identifica vários desafios clínicos não resolvidos. O reganho de peso após a interrupção da terapia com GLP-1 é substancial — aproximadamente dois terços do peso perdido retornam no primeiro ano após a descontinuação —, levantando a questão da necessidade de posologia indefinida ou de manutenção. A adesão no mundo real é baixa, com taxas de descontinuação de 30–50% no primeiro ano, impulsionadas por efeitos adversos gastrointestinais. A heterogeneidade genética, incluindo polimorfismos de PNPLA3 e variantes do receptor GLP-1, afeta a resposta ao tratamento e exige estratificação farmacogenômica. Em pacientes com fibrose avançada ou cirrose, o risco de sarcopenia decorrente da perda de massa magra induzida pelo GLP-1 (20–30% da perda total de peso) requer monitoramento cuidadoso. No horizonte, espera-se que terapias combinadas direcionadas a vias complementares, o design de ensaios assistido por inteligência artificial e os desfechos relatados pelos pacientes reconfigurem a definição de sucesso terapêutico no MASH.