A vitamina B2 mantém estável uma enzima fundamental contra a ferroptose, e um mimético da riboflavina pode desativá-la em células cancerígenas

A ferroptose é uma forma de morte celular regulada, impulsionada pela peroxidação lipídica da membrana e associada ao câncer, à neurodegeneração e à lesão de isquemia-reperfusão. As células resistem a ela por meio de defesas como a GPX4 e a proteína supressora de ferroptose 1 (FSP1). A FSP1 usa NAD(P)H para regenerar antioxidantes como a ubiquinona e a vitamina K. Skafar e colaboradores investigaram fatores que sustentam essa atividade protetora e identificaram o metabolismo da riboflavina como um importante regulador.

Os pesquisadores modificaram células de câncer HT1080 para que não tivessem GPX4, mas superexpressassem FSP1, tornando a sobrevivência delas dependente da FSP1. Um inibidor da FSP1 matou essas células, enquanto o inibidor de ferroptose liproxstatina-1 as resgatou. Duas triagens independentes com CRISPR–Cas9, direcionadas a cerca de 3.000 genes potencialmente alvos de fármacos, compararam condições com e sem liproxstatina-1. Os principais resultados foram SCD1 e RFK, que codifica a riboflavina quinase. A RFK fosforila a riboflavina para produzir FMN, precursor do FAD, o cofator flavínico usado pela FSP1.

A deleção de RFK mediada por CRISPR em células A375 reduziu a proteína FSP1 e aumentou a sensibilidade aos inibidores de GPX4 RSL3 e ML210. A perda de RFK também prejudicou a viabilidade e induziu ferroptose no modelo HT1080 dependente de FSP1. No entanto, células não editadas superaram rapidamente as células deficientes em RFK, limitando a realização de outros experimentos. A análise do DepMap também indicou que a perda de RFK foi mal tolerada pela maioria dos tipos celulares examinados.

Os pesquisadores então interromperam a FADS, codificada por FLAD1, que catalisa a etapa final da síntese de FAD. A perda de FADS foi mais bem tolerada do que a de RFK e permitiu o estabelecimento de clones deficientes e de controles de reintrodução do gene (addback). Células A375 deficientes em FADS mostraram maior sensibilidade à inibição de GPX4 e aumento da peroxidação lipídica, com efeitos semelhantes relatados no modelo HT1080 modificado. O trecho também descreve uma análise proteômica com cinco réplicas técnicas, teste t bilateral não pareado, P < 0,05 e limiar mínimo de variação de 1,5 vez; ele não fornece os resultados detalhados em nível de proteína alegados no resumo original.

O resumo e a introdução concluem que a riboflavina sustenta a estabilidade e a atividade da FSP1, permitindo a reciclagem de antioxidantes e limitando a peroxidação de fosfolipídeos. O resumo relata ainda que a roseoflavina, um antimetabólito da riboflavina, prejudica acentuadamente a função da FSP1 e sensibiliza células cancerosas à ferroptose. O trecho fornecido não inclui seus resultados de dose-resposta nem o mecanismo detalhado.

Esses achados sugerem uma estratégia pré-clínica para enfraquecer a resistência à ferroptose dependente de FSP1 por meio do metabolismo da riboflavina. Vários immunoblots (western blots) nas figuras fornecidas foram realizados uma única vez, e a proteômica usou réplicas técnicas. Como o texto é interrompido durante a seção de Resultados, não é possível avaliar os experimentos posteriores nem as limitações completas do estudo. O trecho não fornece evidências clínicas que sustentem mudanças na ingestão de vitamina B2.