Plataforma VINCENT supera a resistência ao venetoclax na LMA ao armar células NK

A leucemia mieloide aguda (LMA) afeta predominantemente adultos mais velhos, e muitos deles não toleram quimioterapia intensiva. Os esquemas baseados em venetoclax são um pilar do tratamento para pacientes idosos ou sem condições clínicas para terapia intensiva, mas cerca de 20–30% dos pacientes não respondem e mais de 40% dos que respondem sofrem recidiva. Os autores também citam resultados decepcionantes de um estudo que combinou o bloqueio de TIM3 com quimioterapia baseada em venetoclax (NCT04150029). O estudo investiga se a entrega direcionada do fármaco, combinada ao engajamento de células natural killer (NK), pode contornar a resistência.

A equipe desenvolveu o VINCENT, uma nanopartícula que contém venetoclax e um corante modificado de indocianina, conjugada a anticorpos humanizados anti-CD16 e anti-TIM3. O desenho engaja o CD16 nas células NK e o TIM3 nas células de LMA, ao mesmo tempo em que entrega o venetoclax. As partículas tinham em média 226,6 nm, eficiência de carga de venetoclax de aproximadamente 52%, permaneceram coloidalmente estáveis por 72 horas em meio contendo soro e liberaram mais fármaco em pH 5,0, o que é consistente com a liberação desencadeada em lisossomos.

O VINCENT ligou-se a células NK com alta expressão de CD16 e a células de LMA positivas para TIM3, com constantes de dissociação relatadas de 0,31 nM e 0,27 nM, respectivamente. A microscopia de células vivas mostrou a formação de conjugados estáveis entre células NK e de LMA em até 20 minutos. Em camundongos com xenoenxertos de LMA, cerca de 44,2% da dose injetada de VINCENT se localizou na medula óssea após 24 horas. Separadamente, os autores relatam que as nanopartículas de venetoclax aumentaram as concentrações do fármaco na medula 2,6 vezes em relação ao venetoclax oral e 9,6 vezes em relação ao venetoclax livre por via intravenosa. Experimentos de imagem e com inibidores indicaram que a macropinocitose por células endoteliais da medula leucêmica participa da captação das nanopartículas.

Na linhagem celular Molm-13VEN, resistente ao venetoclax, a expressão de TIM3 e uma subpopulação semelhante a células-tronco estavam elevadas em comparação às células parentais. As nanopartículas de venetoclax conjugadas ao anti-TIM3 aumentaram a citotoxicidade em comparação com nanopartículas não conjugadas ou com o fármaco livre, e depletaram seletivamente as células de LMA positivas para TIM3. Achados de citotoxicidade semelhantes foram relatados em células THP-1, insensíveis ao venetoclax.

O resumo do estudo relata que o VINCENT superou a resistência em linhagens celulares de LMA e em xenoenxertos derivados de pacientes ao melhorar a entrega do fármaco, eliminar blastos positivos para TIM3 e células T disfuncionais, e ativar as células NK. Em amostras primárias de LMA, matou seletivamente blastos resistentes ao fármaco, com eficácia correlacionada à razão entre células NK e blastos positivos para TIM3. A transcriptômica de célula única indicou a depleção de blastos com alta expressão de TIM3 e a remodelação do ambiente imunossupressor em direção à competência imune.

Esses achados são pré-clínicos e não estabelecem benefício clínico nem segurança. O trecho fornecido não apresenta resultados detalhados de sobrevida, tamanhos de coorte das amostras primárias, desfechos de transplante nem dados abrangentes de toxicidade, de modo que esses desfechos não podem ser avaliados aqui.