Terapia tripla faz a radiação reduzir tumores renais distantes em camundongos

O efeito abscopal ocorre quando a radiação aplicada a um tumor desencadeia uma resposta imune que reduz tumores fora do campo de radiação. Ele é raro em pacientes, mesmo em cânceres imunogênicos como o carcinoma de células renais (RCC). Entre as barreiras estão a má ativação (priming) das células T, a entrada limitada de células T em tumores distantes e um microambiente tumoral imunossupressor. Inibidores de checkpoint combinados com radiação geraram resultados inconsistentes, por isso são necessárias estratégias melhores.

Uma equipe da Mayo Clinic desenvolveu um regime trimodal. O EY-L é um lipossomo direcionado ao tumor que coentrega o inibidor de mTOR everolimus e o inibidor de survivina YM155. A equipe já havia mostrado que ele radiossensibiliza o RCC e aumenta a infiltração de células T CD8+. Eles acrescentaram radiação localizada e interleucina-2 (IL-2) sistêmica, com base em trabalhos anteriores que sugerem que YM155 e IL-2 juntos depletam células T reguladoras e células supressoras derivadas de mieloides.

O teste principal usou camundongos Balb/c fêmeas com tumores Renca implantados nos dois flancos (n = 5 por grupo). Apenas os tumores do flanco direito receberam 10 Gy de radiação, nos dias 5 e 12. O EY-L foi administrado duas vezes por semana durante três semanas. A IL-2 (1,2 µg, via intraperitoneal) foi administrada nos dias 12, 16 e 20. Um segundo modelo, LVRCC67 em camundongos C57BL/6 machos, seguiu um desenho semelhante.

A terapia tripla gerou a supressão mais forte nos dois locais. No dia 35, os tumores irradiados tiveram média de 1009,6 mm³ com EY-L, 570,7 mm³ com EY-L mais radiação e 140,2 mm³ com o regime triplo. Os tumores não irradiados tiveram médias de 1504,6, 724,1 e 124,7 mm³. Isso corresponde a tumores cerca de 92% menores que com EY-L isolado e 83% menores que com EY-L mais radiação no local distante. Radiação mais IL-2 sem EY-L não suprimiu de forma significativa nenhum dos tumores. EY-L mais IL-2 teve comportamento semelhante ao do EY-L isolado. O peso corporal aumentou cerca de 10% em relação ao basal, portanto não houve toxicidade evidente.

A análise dos tecidos apoiou um mecanismo imunológico. Os núcleos positivos para Ki67 em tumores não irradiados caíram de 95,8% nos controles para 88,5% (EY-L), 81,4% (EY-L mais radiação) e 53,2% (triplo). Os autores relatam maior infiltração de células T CD8+ e menos macrófagos CD163+ nesses tumores não tratados. O estudo também incluiu experimentos de depleção de células T CD8+ e transcriptômica espacial. A transcriptômica espacial usou um tumor não irradiado por grupo, com as principais observações verificadas por imuno-histoquímica. No modelo LVRCC67, as tendências foram semelhantes, porém modestas, o que os autores atribuem a diferenças na responsividade imune.

Trata-se de uma prova de conceito pré-clínica de que combinações racionais podem direcionar a radiação para um efeito imune sistêmico. As ressalvas são importantes: os grupos eram pequenos, as medições dos tumores e a análise de imagens não foram cegas, as linhagens celulares não foram autenticadas e tumores subcutâneos em camundongos representam mal o RCC humano. Os resultados se mantiveram com força total em apenas um modelo, e a toxicidade foi avaliada principalmente pelo peso corporal. A segurança, a dosagem e o benefício em humanos são desconhecidos.