Medicamento de Triplo Receptor Retatrutide Entra no Primeiro Ensaio Clínico Dedicado ao Mecanismo Renal

A doença renal crônica afeta mais de 800 milhões de pessoas globalmente e, apesar dos avanços incluindo os inibidores de SGLT2 e os antagonistas do receptor mineralocorticoide, o ônus residual da doença permanece elevado. A retatrutida, um agonista triplo de primeira classe dos receptores de GIP, GLP-1 e glucagon, demonstrou resultados impressionantes de perda de peso e benefícios glicêmicos em ensaios de Fase 2. No entanto, seus efeitos sobre a função renal levantaram questões mecanísticas: análises anteriores mostraram uma queda precoce na eGFR seguida de uma elevação acima da linha de base, e a albuminúria diminuiu — um padrão que não se encaixa em uma explicação hemodinâmica simples e pode refletir interações complexas entre alterações na composição corporal, redistribuição do tecido adiposo e dinâmica glomerular.

O TRANSCEND-CKD (NCT05936151) foi desenhado especificamente para desvendar esses mecanismos. Trata-se de um ensaio de Fase 2b, duplo-cego, controlado por placebo, de 24 semanas, conduzido em 42 centros no Canadá, Itália, Espanha, Reino Unido e EUA. Um total de 146 participantes foram randomizados 1:1 para retatrutida subcutânea de administração semanal (titulada até a dose máxima tolerada de 12 mg) ou placebo correspondente. A estratificação foi feita pelo status de diabetes tipo 2, categoria de eGFR (baseada em cistatina C) e uso de SGLT2i na linha de base. Todos os participantes receberam aconselhamento sobre estilo de vida em paralelo ao tratamento do estudo.

O desfecho primário é a variação na TFG medida pela depuração de iohexol da linha de base até a Semana 24 — uma técnica padrão-ouro que evita a interferência da creatinina ou cistatina C pelas alterações na massa muscular ou composição corporal durante a perda de peso. Os desfechos secundários abrangem um protocolo de imagem renal excepcionalmente abrangente por meio de ressonância magnética multiparamétrica: fluxo da artéria renal, índice de resistividade, velocidade do fluxo sanguíneo, perfusão global, volumes cortical e parenquimatoso, mapeamento T1 para lesão tecidual e BOLD MRI para oxigenação. Biomarcadores de lesão glomerular e tubular (nefrina, KIM-1, NAG, LFABP, clusterina, IL-18) e volumes de gordura perirrenal e do seio renal completam o quadro mecanístico.

As características basais revelam uma população representativa de doença renal crônica: idade média de 65,1 anos, 45,2% do sexo feminino, peso médio de 101,1 kg, IMC de 35,7 kg/m² e mGFR médio de 49,3 mL/min/1,73m². Notavelmente, a eGFR baseada em cistatina C (49,6) acompanhou muito mais de perto a mGFR do que a eGFR baseada em creatinina (64,2), evidenciando a importância de se utilizar a TFG medida nessa população. Cerca de 37,7% tinham diabetes tipo 2, 21,8% faziam uso de SGLT2i na linha de base, e quase todos estavam em uso de inibidores da ECA ou BRAs.

O ensaio está posicionado como um estudo mecanístico complementar ao TRIUMPH-Outcomes, um ensaio de Fase 3 de desfechos cardiovasculares e renais com previsão de conclusão em 2029. Ao esclarecer se as alterações na eGFR com retatrutida refletem melhorias reais na filtração, mudanças hemodinâmicas, artefatos composicionais ou descompressão da gordura perirrenal, o TRANSCEND-CKD visa fornecer o arcabouço biológico necessário para interpretar os dados de desfechos clínicos robustos. O estudo também oferece a primeira investigação sistemática do agonismo do receptor de glucagon sobre a hemodinâmica renal em humanos — uma via com relevância fisiológica reconhecida, mas com estudos clínicos limitados.