Nanopartículas de mRNA de Telomerase Reduzem Drasticamente a Inflamação Cerebral Após Lesão Traumática

O traumatismo cranioencefálico (TCE) afeta cerca de 69 milhões de pessoas em todo o mundo a cada ano e ainda não possui nenhum tratamento modificador da doença aprovado. Além do dano mecânico imediato, o TCE desencadeia cascatas secundárias — estresse oxidativo, neuroinflamação, disfunção mitocondrial e envelhecimento celular acelerado — que impulsionam a neurodegeneração progressiva e elevam o risco a longo prazo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson e encefalopatia traumática crônica. Entre esses sinais de envelhecimento, o encurtamento dos telômeros emergiu tanto como um biomarcador quanto como um contribuidor patológico ativo após o TCE; no entanto, nenhuma terapia visou esse mecanismo.

Para preencher essa lacuna, a equipe de pesquisa sintetizou mRNA de TERT murino (mTERT) modificado com pseudouridina e o encapsulou em nanopartículas lipídicas ionizáveis (LNPs) utilizando uma plataforma NanoAssemblr, obtendo alta eficiência de encapsulamento e propriedades físico-químicas favoráveis. A formulação foi primeiramente validada quanto à segurança em células neuronais Neuro-2a por meio de um ensaio de viabilidade de 24 a 48 horas, não demonstrando citotoxicidade em concentrações terapêuticas. Em seguida, camundongos C57BL/6J machos e fêmeas com seis meses de idade foram submetidos à cirurgia de impacto cortical controlado (CCI) para produzir TCE moderado, seguida 30 minutos depois por injeção intravenosa de mTERT-LNPs ou controles.

O estudo estabeleceu primeiramente o curso temporal natural da perturbação do TERT após o TCE: o mRNA e a proteína cortical de TERT foram significativamente reduzidos aos 3 dias pós-lesão (dpi), com telômeros mensuravelmente encurtados, seguidos de recuperação espontânea parcial aos 14 dpi. O tratamento com mTERT-LNP aos 3 dpi reverteu esse padrão — aumentando o mRNA e a proteína cortical de TERT e restaurando parcialmente o comprimento dos telômeros (razão T/S) em comparação com camundongos com TCE tratados com veículo. A imagem de biodistribuição com LNPs marcadas com Cy5.5 confirmou a localização no cérebro lesionado, juntamente com a distribuição esperada em órgãos periféricos (fígado, baço, pulmões).

No que diz respeito à neuroinflamação, a administração de mTERT-LNP reduziu significativamente a ativação microglial Iba1+ no córtex lesionado. Os mRNAs de citocinas pró-inflamatórias — TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-18 — foram suprimidos, enquanto os marcadores anti-inflamatórios TGF-β e IL-10 apresentaram aumentos modestos. O RNAscope FISH confirmou reduções na expressão de transcritos de TNF-α e IL-1β em nível celular. Em termos sistêmicos, a proteína C-reativa sérica (medida por western blot) e o malondialdeído (um marcador de peroxidação lipídica) foram ambos significativamente menores nos animais tratados, indicando redução da inflamação periférica e do estresse oxidativo sem toxicidade orgânica detectável.

Vários desfechos apresentaram padrões dependentes do sexo, com machos e fêmeas diferindo na magnitude das respostas de citocinas e na restauração dos telômeros, o que ressalta a importância de incluir ambos os sexos em estudos futuros. As principais limitações incluem o curto período de desfecho primário de 3 dias (insuficiente para avaliar a recuperação funcional ou a neurodegeneração a longo prazo), a ausência de medidas de desfecho comportamental neste primeiro relato, e o uso de um único modelo CCI que pode não capturar o espectro completo da patologia do TCE humano. A otimização de dose e os esquemas de administração repetida também precisam ser explorados antes da tradução clínica.