Reintrodução do T-DXd Demonstra Atividade Clínica no Câncer de Mama Metastático HER2-Positivo

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) rapidamente se tornou uma pedra angular do tratamento do câncer de mama metastático HER2-positivo, migrando da terapia de linhas posteriores para o padrão de segunda linha e, cada vez mais, para contextos ainda mais precoces. À medida que seu uso se expande, surge uma questão clinicamente relevante: após uma paciente interromper o T-DXd e receber um tratamento diferente, o T-DXd pode ser reintroduzido com sucesso? O estudo EN-SEMBLE, uma coorte nacional de vida real no Japão que incluiu 664 pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo, ofereceu uma oportunidade única de examinar essa estratégia de reintrodução na prática clínica de rotina.

Esta análise de subgrupo pós-hoc identificou 26 pacientes (6% das 409 que receberam tanto a primeira quanto a segunda linha de tratamento pós-T-DXd) que foram submetidas à reintrodução do T-DXd como segundo tratamento após a descontinuação inicial, separadas por uma linha intermediária sem T-DXd. As pacientes apresentavam histórico extenso de tratamentos anteriores — mediana de linhas prévias para doença metastática antes do T-DXd inicial de 4 (Q1–Q3: 3–5) — e 85% tinham metástases viscerais. A duração mediana do curso inicial de T-DXd foi de 10,6 meses, e o curso inicial alcançou uma ORR de 69%. O intervalo mediano entre a interrupção do T-DXd inicial e o início da reintrodução foi de 5,7 meses (Q1–Q3: 3,7–11,4 meses).

Durante a reintrodução do T-DXd, a taxa de resposta objetiva foi de 27% (7/26), sendo todas as respostas respostas parciais. A sobrevida livre de progressão no mundo real (rwPFS) mediana foi de 6,5 meses (IC 95%: 3,5–9,0), o tempo mediano até a falha do tratamento no mundo real (rwTTF) foi de 4,9 meses (IC 95%: 3,3–6,9), e a sobrevida global (OS) mediana foi de 14,2 meses (IC 95%: 8,2–não estimável). Doença estável foi relatada em outras 11 pacientes (42%), resultando em uma taxa de controle da doença de aproximadamente 69%.

Um padrão clinicamente relevante emergiu quando os desfechos foram estratificados pelo motivo da descontinuação inicial do T-DXd. Pacientes que interromperam o T-DXd inicial sem progressão de doença — devido a ILD (n=4), outros eventos adversos (n=6) ou outras causas (n=5) — apresentaram rwPFS numericamente mais longa em comparação àquelas que descontinuaram por progressão de doença (n=11). Isso sugere que a sensibilidade tumoral residual ao T-DXd pode ser preservada quando o medicamento é interrompido por razões de tolerabilidade, e não de resistência. Da mesma forma, pacientes cuja melhor resposta ao T-DXd inicial foi resposta completa ou parcial apresentaram desfechos numericamente melhores na reintrodução do que aquelas com doença estável ou progressiva como melhor resposta anterior.

Um sinal de segurança clinicamente importante foi a ausência de ILD durante a reintrodução. A ILD é a toxicidade mais temida do T-DXd, e 4 das 26 pacientes haviam apresentado ILD durante o curso inicial. Nenhum evento de ILD foi relatado durante a reintrodução em qualquer paciente, incluindo essas quatro, embora o tamanho reduzido da amostra limite conclusões definitivas. Os autores do estudo reconhecem apropriadamente esses dados como tranquilizadores, porém preliminares. A análise é descritiva e não comparativa, a amostra de 26 pacientes é pequena e nenhuma imputação foi realizada para dados ausentes. Ainda assim, os dados de reintrodução do EN-SEMBLE representam as evidências de vida real mais estruturadas disponíveis até o momento para esse cenário clínico cada vez mais relevante.