AVC Impulsiona o Crescimento de Glioma ao Sequestrar a Sinalização de Cálcio dos Astrócitos

O glioblastoma é o tumor cerebral maligno mais comum e agressivo em adultos, com taxa de sobrevida em cinco anos muito baixa, e seus fatores de risco ainda são mal compreendidos. Coortes clínicas e relatos de caso associaram o acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico e o traumatismo cranioencefálico ao glioma. Nenhum estudo havia testado se o AVC realmente estimula o crescimento do tumor, nem por qual mecanismo. Este estudo da Nature Cancer, de Zhan e colaboradores, buscou estabelecer a causalidade e identificar a maquinaria celular envolvida.

Comparações de transcriptoma com o The Cancer Genome Atlas mostraram que o AVC e o traumatismo cranioencefálico compartilham assinaturas gênicas com o glioma de alto grau. A sobreposição envolveu hipóxia, inflamação e ativação glial, e não foi observada em outras doenças neurodegenerativas. A equipe então induziu AVC fototrombótico em camundongos antes de implantar células-tronco de glioma derivadas de pacientes. O AVC 7 ou 28 dias antes aumentou o tamanho do tumor, a proliferação e a infiltração cortical. Em um segundo modelo de AVC (oclusão da artéria cerebral média), a sobrevida mediana caiu de 66 para 60 dias.

Em um modelo de novo imunocompetente (deleção de Nf1, Trp53 e Pten), o AVC no dia pós-natal 28 reduziu a sobrevida mediana de 94 para 81 dias. A tomografia serial de dois fótons de cérebro inteiro mostrou maior infiltração no isocórtex e no estriado, próximos à lesão, mas não no hipocampo distante, independentemente do tamanho do tumor. A transcriptômica de célula única e espacial revelou uma população tumoral proliferativa e infiltrativa, semelhante à borda de avanço do glioblastoma humano. Quinze genes foram compartilhados entre modelos de glioma de alto e baixo grau.

Os astrócitos associados ao tumor foram o componente do microambiente mais alterado. O AVC produziu uma subpopulação distinta, com função astrocitária normal reduzida e menor amplitude, frequência e área sob a curva do cálcio espontâneo, de forma mais acentuada perto da lesão. A ativação quimiogenética Gq dos astrócitos (CNO 2,5 mg/kg duas vezes ao dia) suprimiu a expansão, a infiltração e a proliferação tumoral induzidas pelo AVC. A ativação crônica prolongou a sobrevida mediana de 90 para 100 dias sem AVC (P=0,039), com tendência não significativa com AVC (79 versus 96 dias, P=0,078). A micróglia e os macrófagos foram o segundo grupo mais remodelado. Sua depleção com PLX5622 reverteu o efeito do AVC, com efeito mais forte após o AVC (interação P=0,033).

O cotransportador de bicarbonato de sódio SLC4A4 estava enriquecido nos astrócitos associados ao tumor em gliomas humanos e em cerca de 75% deles no modelo murino. Sua superexpressão restaurou a atividade do cálcio, reduziu os tumores e prolongou a sobrevida, enquanto a deleção específica em astrócitos piorou o crescimento. A deleção de Ccl2 ou a depleção de micróglia e macrófagos eliminou o dano causado pela perda de Slc4a4. O AVC reduziu o Slc4a4 nos astrócitos associados ao tumor induzidos pelo AVC e produziu acidose extracelular (sonda pHLIP) no dia pós-natal 60, parcialmente revertida pela superexpressão.

O trabalho é pré-clínico e baseado em camundongos, portanto mostra um mecanismo plausível, e não prova de que o AVC cause glioma em humanos. A superexpressão viral e a estimulação quimiogenética ainda não são ferramentas clínicas, e o benefício de sobrevida da ativação astrocitária crônica após o AVC não foi estatisticamente significativo. O texto fornecido não incluía a seção completa de limitações, de modo que conflitos de interesse e outras ressalvas não puderam ser avaliados. Ainda assim, o estudo aponta a sinalização de cálcio dos astrócitos, o eixo SLC4A4-CCL2 e a micróglia e os macrófagos como possíveis alvos.