A deficiência de SIRT3 impulsiona a degeneração dos tendões associada ao envelhecimento — e restaurá-la reverte o envelhecimento celular

As lesões do manguito rotador estão entre os problemas musculoesqueléticos mais comuns em idosos. O artigo cita dados mostrando que as rupturas de espessura total aumentam de cerca de 22% aos 65 anos para mais de 62% após os 80, e o envelhecimento é um importante fator de risco independente. A disfunção mitocondrial e o excesso de espécies reativas de oxigênio (ROS) estão ligados à degeneração dos tendões, e a SIRT3, uma desacetilase mitocondrial, teria queda de aproximadamente 40% em humanos aos 65 anos. Este estudo investigou se a perda de SIRT3 provoca dano oxidativo em tendões envelhecidos.

Os pesquisadores examinaram tendões do supraespinal de camundongos machos C57BL/6 com 8, 24, 52 e 78 semanas (oito camundongos por faixa etária). Utilizaram pontuação histológica cega por três observadores, teste de tração, imunofluorescência, qRT-PCR e western blotting. Em seguida, tenócitos de camundongos de 8 semanas foram expostos ao peróxido de hidrogênio, com ou sem o antioxidante NAC. A SIRT3 foi silenciada com lentivírus, aumentada com um plasmídeo de superexpressão ou ativada com 10 μM de honokiol. Por fim, camundongos de 78 semanas receberam honokiol intra-articular diário (0,2 mg/kg) ou óleo de amendoim por quatro semanas.

Os tendões envelhecidos apresentaram degeneração evidente. O grupo de 78 semanas teve as maiores pontuações de patologia, com núcleos maiores e mais arredondados, acúmulo de mucina, menor coloração do colágeno e feixes de fibras separados. A expressão de colágeno I, colágeno III, tenomodulina e escleraxis caiu com 52 e 78 semanas, e o colágeno I diminuiu mais que o colágeno III. A força de falha aos 78 semanas foi de 3,64 N (DP 0,49), cerca de 32% abaixo do grupo de 24 semanas (5,39 N, DP 0,55). Metade dos tendões de 78 semanas falhou no local da inserção, contra falha predominantemente na região média do tendão nos demais grupos.

A SIRT3 e a enzima antioxidante SOD2 diminuíram com 52 e 78 semanas, enquanto as ROS aumentaram. Em tenócitos cultivados, o peróxido de hidrogênio reduziu a viabilidade de forma dependente da dose e do tempo. Também aumentou p16, p53 e a beta-galactosidase associada à senescência, elevou as ROS mitocondriais e causou perda do potencial de membrana mitocondrial. O NAC atenuou esses efeitos. Isso sugere que o estresse oxidativo, por si só, pode levar os tenócitos a um estado senescente semelhante ao do tecido envelhecido.

A manipulação da SIRT3 alterou o resultado. O silenciamento aprofundou a perda de atividade da SOD, elevou marcadores de estresse oxidativo e agravou a disfunção mitocondrial. A superexpressão e o honokiol reverteram parcialmente essas alterações e restauraram a expressão de colágeno I, tenomodulina e escleraxis, mas não de colágeno III. O aumento da SIRT3 também restaurou os níveis das proteínas Keap1, Nrf2 e HO-1. Em camundongos idosos, o honokiol elevou a SOD2 e proteínas da via Nrf2, melhorou a histologia e aumentou a força de falha e a rigidez.

Os achados sugerem que a SIRT3 ajuda a manter o equilíbrio redox mitocondrial do tendão. As ressalvas são importantes: o trabalho é pré-clínico, usou apenas camundongos machos e fornece poucos números exatos in vivo no texto disponível. O honokiol não é perfeitamente específico para a SIRT3, e os autores observam que o motivo da queda da SIRT3 com a idade precisa de mais estudos.