Ativação da SIRT1 reverte a perda óssea relacionada à idade ao reativar a função vascular e das células-tronco

A osteoporose e a lentidão na cicatrização de fraturas estão entre as consequências mais custosas do envelhecimento, aumentando o risco de fraturas, incapacidade e morte em idosos. O osso é ricamente vascularizado, e um subtipo especializado de capilar, chamado vasos do tipo H (CD31 alto, endomucina alta), fica próximo às zonas de formação óssea e dá suporte às células osteoprogenitoras. Esses vasos diminuem com a idade, assim como a SIRT1, uma desacetilase dependente de NAD+ associada à resistência ao estresse e ao controle da senescência. Este estudo investigou se restaurar a SIRT1 poderia reparar tanto o lado vascular quanto o lado de formação óssea do osso envelhecido.

Os pesquisadores primeiro mapearam o envelhecimento esquelético em camundongos. A micro-CT mostrou que os camundongos idosos perderam osso femoral, com menor fração de volume ósseo, trabéculas menos numerosas e mais finas e maior espaçamento trabecular do que os controles jovens. A tíbia e a mandíbula apresentaram padrões semelhantes. A coloração de células senescentes aumentou com a idade, enquanto a densidade de vasos do tipo H e os níveis de SIRT1 e β-catenina diminuíram progressivamente. Camundongos machos de 18 meses (n=5 por grupo) receberam então, por injeção, o ativador de SIRT1 SRT1720 ou o inibidor EX527 durante oito semanas.

Nos camundongos idosos tratados, o SRT1720 aumentou os vasos do tipo H e os osteoprogenitores positivos para RUNX2 ao redor deles. Também melhorou o número e a espessura das trabéculas e a fração de volume ósseo, além de reduzir o espaçamento. O EX527 fez o oposto, piorando a perda óssea e a densidade vascular. In vitro, células-tronco da medula óssea (BMSCs) e células endoteliais de veia umbilical humana (HUVECs) tornadas senescentes por peróxido de hidrogênio perderam a capacidade de mineralização e de formar tubos. O SRT1720 restaurou a atividade da fosfatase alcalina, a deposição de cálcio, o RUNX2, a migração celular e as redes semelhantes a capilares, e o EX527 suprimiu esses efeitos. Os resultados se mantiveram em BMSCs com senescência replicativa (passagem 8).

Experimentos com meio condicionado sugeriram comunicação bidirecional entre os dois tipos celulares. As células endoteliais senescentes tratadas com SRT1720 liberaram mais TGF-β, estimulando a diferenciação osteogênica. As BMSCs tratadas secretaram mais SLIT3, um promotor dos vasos do tipo H, aumentando a migração endotelial e a formação de tubos. O sequenciamento de RNA apontou desregulação da via Wnt em células endoteliais envelhecidas. A ativação da SIRT1 elevou o mRNA e a proteína da β-catenina, promoveu seu acúmulo nuclear, ligou-se à β-catenina em coimunoprecipitação e reduziu sua acetilação. O silenciamento de Ctnnb1 com siRNA atenuou os benefícios do SRT1720, incluindo a secreção de TGF-β e SLIT3.

Em defeitos femorais criados cirurgicamente em camundongos idosos (n=5 por grupo), o SRT1720 melhorou a formação de novo osso em duas semanas. Também produziu melhor organização do colágeno e deposição mineral, mais vasos do tipo H, mais osteoprogenitores RUNX2+/ALP+ e níveis mais altos de osteopontina e HIF-1α. O EX527 prejudicou a cicatrização. O ativador de Wnt CHIR-99021 resgatou parcialmente o dano causado pelo EX527, enquanto o inibidor de Wnt XAV-939 reduziu o benefício do SRT1720. Defeitos mandibulares responderam de modo semelhante, e os principais órgãos não apresentaram anormalidades histopatológicas.

Estes são achados pré-clínicos, portanto o benefício em humanos não está comprovado. Foram usados apenas camundongos machos, não houve testes de resistência biomecânica, e a administração sistêmica não permite saber qual tipo celular conduz o efeito. Os ensaios com meio condicionado não captam o contato direto entre células, e o trabalho com Ctnnb1 não incluiu um resgate genético. Ainda assim, o estudo associa o declínio da SIRT1 à deterioração coordenada de vasos e ossos e oferece um caminho testável para atuar sobre o osso envelhecido.