Senolyticos Remodelam as Respostas das Células T CD8 em Camundongos Idosos Vacinados Sem Aumentar a Proteção Contra a Gripe

Adultos mais velhos sofrem desproporcionalmente com a influenza, respondendo por aproximadamente 90% das mortes relacionadas à gripe, em parte porque o envelhecimento compromete tanto a imunidade natural quanto a proteção induzida por vacinas. O acúmulo de células senescentes com a idade impulsiona uma inflamação crônica de baixo grau (inflammaging) que perturba o microambiente tecidual e degrada a função das células imunes nos linfócitos B, células T CD4 e células T CD8. Os senolíticos — medicamentos que eliminam seletivamente as células senescentes — demonstraram potencial para melhorar os desfechos em certas infecções, mas sua capacidade de amplificar as respostas vacinais em indivíduos idosos ainda não havia sido testada anteriormente.

Neste estudo, camundongos machos C57BL/6JN jovens (3–5 meses) e idosos (18–20 meses) receberam gavagem oral com dasatinib (5 mg/kg) e quercetin (50 mg/kg) ou veículo antes da vacinação com nucleoproteína (NP) da influenza associada ao adjuvante alum e um reforço subsequente. Em seguida, os animais foram desafiados com uma dose subletal do vírus influenza PR8 H1N1. As respostas imunes foram avaliadas por ELISA para anticorpos séricos, citometria de fluxo com tetrâmeros de MHC II e MHC I para células T antígeno-específicas, e histopatologia pulmonar e medições de carga viral em múltiplos momentos durante a infecção.

O tratamento com D+Q não melhorou significativamente os títulos séricos de IgG específica para NP nem o número total e a frequência de células T CD4 esplênicas específicas para NP 30 dias após a vacinação em camundongos idosos. Durante o desafio com gripe, os camundongos idosos vacinados foram parcialmente protegidos da perda de peso em comparação com os controles idosos não vacinados, mas o D+Q não potencializou adicionalmente essa proteção. A carga viral e a patologia pulmonar também não foram afetadas pelo tratamento senolítico. Alterações cinéticas menores nos subconjuntos de células T CD4 específicas para NP (Tregs, Tfh, Th2, Tfr) foram observadas no linfonodo mediastinal de camundongos idosos vacinados tratados com D+Q, mas não atingiram significância estatística no nível de frequência e não se propagaram ao compartimento pulmonar.

A descoberta mais notável foi que o tratamento com D+Q alterou significativamente a imunodominiância das células T CD8 durante a infecção ativa pela gripe em camundongos idosos vacinados. A hierarquia das respostas das células T CD8 a diferentes epítopos do vírus influenza foi reorganizada, com alguns epítopos subdominantes tornando-se mais proeminentes. Além disso, os anticorpos séricos totais IgG específicos para PR8 estavam elevados em camundongos idosos vacinados e tratados com D+Q durante a infecção, sugerindo respostas de anticorpos de novo aprimoradas ao vírus vivo. Essas alterações foram imunologicamente significativas, mas não se traduziram em melhorias mensuráveis na gravidade ou nos desfechos da doença gripal.

O estudo destaca que o tratamento senolítico pode produzir efeitos imunomodulatórios específicos e dependentes do contexto em hospedeiros idosos, particularmente na arquitetura das respostas das células T CD8 e na produção de anticorpos durante a infecção ativa, sem resgatar amplamente a eficácia vacinal comprometida pelo envelhecimento. Os autores alertam que o coorte de camundongos exclusivamente masculinos, o antígeno vacinal único (NP) e o modelo de desafio subletal podem limitar a generalizabilidade dos resultados. Trabalhos futuros devem explorar se essas alterações nas células T CD8 e nos anticorpos podem ser aproveitadas com esquemas de dosagem senolítica otimizados, diferentes formulações vacinais ou em combinação com outras estratégias de estimulação imune.