Combinação Senolítica de Dasatinib e Quercetin Repara a Perda Óssea em Camundongos Diabéticos

A osteoporose diabética tipo 2 (T2DOP) é um grave distúrbio metabólico ósseo no qual a hiperglicemia crônica, a resistência à insulina e a senescência celular comprometem coletivamente a qualidade óssea e aumentam o risco de fraturas — mesmo quando a densidade mineral óssea parece normal. O acúmulo de células senescentes é uma característica marcante tanto do diabetes tipo 2 quanto da fragilidade esquelética, tornando os senolíticos um conceito terapêutico promissor. A combinação de Dasatinib (um inibidor de tirosina quinase) e Quercetin (um flavonoide), denominada coletivamente D+Q, é um dos pares senolíticos mais estudados clinicamente; no entanto, seu impacto especificamente sobre a T2DOP e o eixo intestino-osso ainda não havia sido caracterizado.

Para preencher essa lacuna, pesquisadores da Guangzhou University of Chinese Medicine estabeleceram um modelo murino de T2DOP em camundongos machos C57BL/6J utilizando 4 semanas de dieta hiperlipídica seguidas de injeções de estreptozotocina. Os animais foram divididos em grupos controle, modelo T2DOP não tratado e tratado com D+Q (n=6 por grupo), com D+Q administrado por gavagem durante 7 semanas na dose de 50 mg/kg cada.

A análise por micro-CT do fêmur demonstrou que o tratamento com D+Q melhorou significativamente os parâmetros trabeculares — incluindo volume ósseo/volume total (BV/TV), espessura trabecular (Tb.Th) e número trabecular (Tb.N) — ao mesmo tempo que reduziu a separação trabecular (Tb.Sp) e o índice do modelo estrutural (SMI) em comparação aos camundongos com T2DOP não tratados. A coloração histológica confirmou redução da atividade osteoclástica (coloração TRAcP) e melhora do equilíbrio de gordura na medula óssea (coloração H&E). A histologia hepática também evidenciou redução do acúmulo lipídico. O ganho de peso corporal e a glicemia de jejum foram ambos significativamente atenuados no grupo D+Q.

O sequenciamento do microbioma intestinal por 16S rRNA revelou que D+Q alterou substancialmente a composição da microbiota intestinal. No nível de família, táxons benéficos produtores de AGCC — Lachnospiraceae e Bacteroides — foram enriquecidos, enquanto o gênero pró-inflamatório Mucispirillum foi reduzido. Essas alterações se correlacionaram com melhora nos desfechos metabólicos e ósseos. A metabolômica sérica por LC-MS/MS (análise PLS-DA, VIP>1,0, p<0,05) identificou regulação positiva significativa das vias de metabolismo de aminoácidos e metabólitos relacionados a AGCC, além de regulação negativa de colesterol, triglicerídeos e glicerofosfolipídios nos camundongos tratados com D+Q. AGCCs como acetato e butirato são conhecidos por inibir a osteoclastogênese por meio da sinalização FFAR2, fornecendo uma ligação mecanística plausível entre as alterações do microbioma e a proteção óssea.

A imuno-histoquímica revelou ainda que D+Q ativou a autofagia no tecido ósseo, evidenciada pelo aumento da expressão de LC3A/B e Beclin1 e pela diminuição do acúmulo de P62 — consistente com a eliminação de células senescentes e disfuncionais. Os autores propõem que o restabelecimento do fluxo autofágico é um mecanismo central pelo qual D+Q atenua a T2DOP, complementando seus efeitos sobre o eixo intestino-metabólitos. Em conjunto, esses achados apresentam D+Q como uma intervenção multimecanística que atua simultaneamente sobre a senescência, a disbiose intestinal e a disfunção metabólica na T2DOP.