Medicamento Senolítico Ruxolitinib Estende a Expectativa de Vida em Camundongos com Distrofia Muscular Grave

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma devastadora doença genética ligada ao cromossomo X que afeta aproximadamente 1 em cada 3.000 meninos, causando perda muscular progressiva, fraturas esqueléticas, comprometimento cardíaco e morte precoce. Embora as terapias gênicas representem uma promessa a longo prazo, o tratamento padrão atual baseia-se em glicocorticoides como o deflazacort, que prolongam a capacidade de deambulação, mas também aumentam o risco de fraturas vertebrais. Este estudo explora uma abordagem complementar: o direcionamento à senescência celular, uma característica do envelhecimento cada vez mais associada à patologia de doenças crônicas.

Utilizando o camundongo dKO-Hom (desprovido de distrofina e utrofina), que replica com mais fidelidade a DMD humana grave do que o modelo Mdx mais brando, os pesquisadores confirmaram inicialmente que células senescentes — marcadas por P21, GLB1 (beta-galactosidase) e FUCA1 — acumulam-se significativamente no músculo esquelético e cardíaco de camundongos distróficos de 4 semanas de idade em comparação com controles do tipo selvagem, mas não no tecido ósseo. De forma crítica, a coloração por imunofluorescência dupla revelou que essas células senescentes são predominantemente macrófagos (GLB1+/CD68+, FUCA1+/CD68+, P21+/CD68+), e não fibras musculares, células satélite ou células endoteliais.

O tratamento com ruxolitinib (60 mg/kg/dia por via oral durante 12 dias) produziu uma notável gama de benefícios em camundongos dKO-Hom. Reduziu a carga de macrófagos senescentes e fatores do SASP, como o fator inibidor da migração de macrófagos (MIF), no músculo esquelético e cardíaco; melhorou a microarquitetura óssea trabecular da vértebra L5 da coluna lombar (BV/TV, Tb.N, Tb.Th); e atenuou a histopatologia muscular e cardíaca. No modelo Mdx, menos grave, o ruxolitinib também aumentou a força de preensão dos membros anteriores e a resistência na esteira, além de reduzir a creatina quinase sérica — um marcador de lesão muscular. De forma mais notável, um único ciclo de 12 dias de ruxolitinib prolongou significativamente a expectativa de vida dos camundongos dKO-Hom, que tipicamente morrem muito jovens em razão da gravidade da doença.

O estudo também testou fisetina e dasatinib+quercetina (D+Q), outros senolíticos estabelecidos, e constatou que ambos reduziram a contagem de macrófagos senescentes, embora o ruxolitinib tenha se mostrado particularmente eficaz. Em um braço de combinação, a coadministração de ruxolitinib com deflazacort (1 mg/kg/dia) melhorou sinergicamente os parâmetros ósseos trabeculares tanto na coluna lombar quanto na tíbia proximal, aumentou a atividade dos osteoblastos, diminuiu o número de osteoclastos e atenuou ainda mais a patologia do músculo esquelético e cardíaco em comparação com o deflazacort isolado — sugerindo que o ruxolitinib poderia complementar e potencialmente compensar alguns dos efeitos danosos ao osso da terapia com glicocorticoides.

Esses achados recontextualizam a patologia da DMD, em parte, como uma doença inflamatória mediada por senescência e posicionam a inibição de JAK — já disponível clinicamente — como uma estratégia terapêutica viável. As ressalvas incluem a curta duração do tratamento, os pequenos tamanhos das coortes animais, o uso de modelos murinos que replicam apenas parcialmente a DMD humana e a ausência de dados de segurança ou eficácia de longo prazo em humanos. Ainda assim, a aprovação já existente do ruxolitinib pela FDA para outras indicações oferece uma via translacional que merece ser explorada em ensaios clínicos para DMD.