Combinação de Medicamentos Senolíticos Retarda a Degeneração Genética de Discos em Camundongos

A dor lombar está entre as principais causas de incapacidade no mundo, e a degeneração do disco intervertebral é um dos principais fatores responsáveis. A predisposição genética representa uma parcela substancial do risco de degeneração, mas os mecanismos celulares que ligam o histórico genético à doença discal ainda são mal compreendidos. Este estudo aborda essa lacuna utilizando camundongos SM/J — uma linhagem endogâmica que sofre degeneração discal espontânea e de início precoce, replicando a patologia humana sem manipulação cirúrgica ou genética.

A equipe caracterizou inicialmente o panorama de senescência nos camundongos SM/J, encontrando níveis proteicos de p19ARF e p21 marcadamente elevados nos discos caudais de animais com 4 semanas de idade — bem antes de qualquer degeneração conspícua — em comparação com controles C57BL/6J da mesma faixa etária. A transcriptômica por microarray dos tecidos do núcleo pulposo (NP) e do anel fibroso (AF) nas semanas 4 e 17 revelou upregulation associada à degeneração nas vias ligadas à senescência (sinalização EPH-Ephrin, atividade de beta-galactosídeo sialiltransferase) e downregulation de genes do ciclo celular e de manutenção da matriz. A correlação cruzada com o conjunto de genes de senescência SenMayo confirmou que a assinatura de degeneração dos camundongos SM/J se sobrepõe fortemente aos programas de senescência estabelecidos.

Dois regimes senolíticos sistêmicos foram então testados: Navitoclax (inibidor de BCL-2/BCL-XL) e o coquetel Dasatinib+Quercetin (DQ). Os camundongos SM/J tratados com DQ apresentaram graus histológicos de degeneração discal significativamente menores, abundância reduzida de p19ARF, p21 e componentes do SASP, melhor viabilidade das células do NP, melhor retenção de marcadores fenotípicos e redução da fibrose no NP. O Navitoclax, por sua vez, não melhorou a gravidade da degeneração nem o estado de senescência neste modelo, evidenciando que a eficácia senolítica não é universal entre compostos ou contextos de doença.

O perfil transcriptômico por RNA-seq dos tecidos discais de camundongos SM/J tratados com DQ versus tratados com veículo revelou efeitos tecido-específicos, com regulação do ciclo celular e sinalização JNK afetadas de forma comum nos compartimentos NP e AF. Importante destacar que a comparação dos dados de SM/J tratados com DQ com os de camundongos C57BL/6N envelhecidos tratados com DQ, publicados anteriormente, identificou Junb e Zfp36l1 como alvos transcricionais compartilhados entre os dois modelos, sugerindo mecanismos conservados de ação do DQ no disco independentemente da etiologia da degeneração. A inibição in vitro da via JUN em células humanas degeneradas do NP reproduziu os principais benefícios do DQ — redução dos marcadores de senescência e diminuição do SASP —, conferindo relevância translacional direta aos achados em camundongos.

Este estudo demonstra que a senescência prematura é um fator celular condutor da degeneração discal com predisposição genética, e não meramente um subproduto, e que o DQ sistêmico pode retardar significativamente esse processo. A identificação de alvos compartilhados JNK/Junb/Zfp36l1 entre modelos genéticos e de envelhecimento de doença discal fornece uma estrutura mecanicista para futuras aplicações clínicas senolíticas direcionadas à dor lombar.