Semaglutide Reverte Danos Metabólicos Induzidos por Antipsicóticos em Pacientes com Esquizofrenia

Pessoas com transtornos do espectro da esquizofrenia enfrentam uma expectativa de vida dramaticamente reduzida, impulsionada em grande parte por doenças cardiometabólicas. Antipsicóticos de segunda geração (ASGs) como clozapina e olanzapina — entre os medicamentos psiquiátricos mais eficazes — são conhecidos por causar ganho de peso rápido, resistência à insulina, pré-diabetes e diabetes tipo 2 declarado. A intervenção precoce, antes que os danos metabólicos se consolidem, representa uma oportunidade terapêutica amplamente inexplorada.

Este ensaio clínico randomizado multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo recrutou 73 participantes com idades entre 18 e 65 anos em três centros clínicos na Dinamarca, entre setembro de 2021 e agosto de 2024. Os critérios de elegibilidade exigiam diagnóstico no espectro da esquizofrenia, início de clozapina ou olanzapina nos 5 anos anteriores e desregulação glicêmica em estágio inicial (HbA1c entre 5,4% e 7,4%) sem tratamento antidiabético em curso. Os participantes receberam semaglutida subcutânea 1 mg uma vez por semana ou placebo correspondente durante 26 semanas, como adjuvante à terapia com ASG em curso. O desfecho primário pré-especificado foi a variação no HbA1c do início ao término das 26 semanas, analisada por intenção de tratar. A idade média foi de 35 anos, 65% eram mulheres e o IMC médio foi de 36,1 — refletindo o significativo ônus metabólico basal típico dessa população.

A semaglutida produziu uma redução estatisticamente significativa e clinicamente relevante no HbA1c em comparação ao placebo (diferença média de −0,25%; IC 95% −0,33 a −0,16; P < 0,001). Notavelmente, 43% dos participantes do grupo semaglutida atingiram níveis de HbA1c abaixo de 5,4% (considerado de baixo risco), em comparação com apenas 3% no grupo placebo. Além do controle glicêmico, a semaglutida promoveu reduções substanciais no peso corporal (−9,2 kg; IC 95% −13,3 a −5,1; P < 0,001), na circunferência da cintura (−7,0 cm; IC 95% −10,6 a −3,3; P < 0,001) e na massa gordurosa (−6,1 kg; IC 95% −10,2 a −1,9; P = 0,006). Não foram observadas diferenças significativas no perfil lipídico, nos exames de função hepática ou na pressão arterial entre os grupos.

De forma particularmente relevante para uma população psiquiátrica, a gravidade dos sintomas psiquiátricos não diferiu entre os grupos, e os eventos adversos psiquiátricos foram semelhantes entre os dois braços. Os efeitos colaterais gastrointestinais — a principal preocupação de tolerabilidade dos agonistas do receptor de GLP-1 — foram frequentes no grupo semaglutida, mas descritos como leves e transitórios, condizentes com o perfil conhecido dessa classe farmacológica. A taxa de conclusão do estudo foi de 78% (57 de 73 participantes), um índice de retenção razoável dado o grau de complexidade dessa população de pacientes.

Esses resultados têm implicações amplas. Eles demonstram que a intervenção precoce com agonistas do receptor de GLP-1 — antes que a desregulação metabólica evolua para diabetes tipo 2 estabelecido — pode reverter de forma substancial as alterações glicêmicas e de peso associadas aos antipsicóticos, sem comprometer a estabilidade psiquiátrica. Considerando que a doença cardiovascular é a principal causa de morte prematura na esquizofrenia, e que os efeitos metabólicos dos ASGs se somam aos riscos genéticos e de estilo de vida subjacentes, a semaglutida pode atuar como uma intervenção cardiometabólica modificadora de doença nessa população. O estudo contribui para um conjunto crescente de evidências que apoiam os agonistas do receptor de GLP-1 em contextos psiquiátricos e aponta para a necessidade de ensaios de maior duração que avaliem desfechos cardiovasculares concretos.