Semaglutida associada a uma carga de sintomas cognitivos 25% menor em pacientes psiquiátricos

Problemas cognitivos afetam entre um terço e dois terços das pessoas com psicose e transtornos de humor. Eles são onerosos e pouco abordados pelos tratamentos atuais. Agonistas do receptor de GLP-1, como a semaglutida, foram desenvolvidos para o diabetes tipo 2 e a obesidade, mas os receptores de GLP-1 são abundantes em regiões do cérebro envolvidas na cognição. Dados pré-clínicos e de populações com diabetes sugerem efeitos pró-cognitivos, mas nenhum grande estudo havia examinado as associações cognitivas da semaglutida entre diferentes diagnósticos psiquiátricos ou por domínio cognitivo.

Os pesquisadores usaram o NeuroBlu, um banco de dados norte-americano de prontuários eletrônicos desidentificados que abrange mais de 32 milhões de pacientes de saúde comportamental, de 1999 a 2024. Foram incluídos 13.007 adultos com qualquer diagnóstico psiquiátrico (idade média de 62,0 anos; 48,4% mulheres) que tinham pelo menos uma avaliação cognitiva realizada por clínico nos 12 meses anteriores e posteriores ao início de um medicamento antidiabético. Destes, 1.261 iniciaram semaglutida, 4.479 empagliflozina, 4.890 glipizida e 3.462 sitagliptina. Pacientes com demência prévia foram excluídos. No início do estudo, 27,8% apresentavam sinais ou sintomas cognitivos.

O desfecho primário foi um escore composto de 0 a 100 abrangendo memória, atenção, orientação e outras funções cognitivas, construído a partir de 209 descritores registrados por clínicos, classificados por dois psiquiatras (kappa de Cohen 0,92). Escores mais altos indicam mais sinais e sintomas cognitivos. Usando a fórmula g paramétrica, com tratamento e covariáveis variáveis no tempo a cada mês, os autores compararam uma estratégia modelada de semaglutida sustentada com quatro alternativas. Os intervalos de confiança vieram de bootstrapping, e os valores de p foram corrigidos por Bonferroni.

Aos 12 meses, o escore médio foi 11,14 com semaglutida, contra 14,91 sem tratamento (razão de médias 0,75; IC de 95% 0,65-0,85; p ajustado=0,00002), 13,46 com glipizida (RM 0,83; p=0,041) e 13,69 com empagliflozina (RM 0,81; p=0,016). A semaglutida não diferiu significativamente da sitagliptina (12,52; RM 0,89; 0,77-1,02; p=0,50). A memória mostrou a maior diferença: escore de 21,4 com semaglutida contra cerca de 35-38 com empagliflozina, glipizida ou sem tratamento (RMs 0,56-0,61). Outras funções cognitivas também favoreceram a semaglutida (RMs 0,60-0,73), enquanto atenção e orientação não mostraram diferenças relevantes.

Por diagnóstico, o sinal mais claro apareceu no transtorno depressivo maior (5.679 pacientes), em que a semaglutida superou todos os comparadores, exceto a sitagliptina (RMs 0,72-0,78, todos com p<0,05). Os tamanhos de efeito foram semelhantes nos transtornos psicóticos e bipolares, mas a maioria não foi estatisticamente significativa, possivelmente porque esses grupos eram menores. Os autores sugerem que o resultado semelhante da sitagliptina pode refletir benefícios metabólicos ou glicêmicos compartilhados, e não um efeito neuroprotetor específico da semaglutida.

Esses achados sustentam, mas não comprovam, um benefício cognitivo. O tratamento foi definido por registros de prescrição, e não por dispensação ou adesão, e a exposição média à semaglutida foi de apenas cerca de 4,75 meses. A comparação sem tratamento veio de pacientes que interromperam os antidiabéticos e foi classificada como exploratória. Os desfechos eram sinais registrados por clínicos, e não testes neuropsicológicos padronizados; o estudo não foi pré-registrado, e é provável que haja confusão residual. Ensaios clínicos randomizados confirmatórios são necessários.