A denervação renal reduz a rigidez cardíaca mediada pelo inflamassoma em um novo modelo murino de ICFEp com múltiplos fatores de agressão

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) responde por mais da metade das hospitalizações por insuficiência cardíaca e deve se tornar predominante com o envelhecimento das populações, mas os medicamentos que funcionam na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida em grande parte fracassaram nesse cenário. Um obstáculo é que a ICFEp surge de vários problemas sobrepostos, incluindo envelhecimento, estresse metabólico, hipertensão, inflamação e hiperatividade do sistema nervoso simpático, e modelos animais simples reproduzem apenas alguns deles.

Os autores construíram um modelo murino de "3 golpes": camundongos machos C57BL/6J de 18 meses que receberam dieta rica em gordura mais L-NAME (um inibidor da óxido nítrico sintase) por 5 semanas. Eles o compararam com controles jovens, camundongos idosos alimentados com dieta padrão e camundongos jovens de 2 golpes (dieta mais L-NAME). Em seguida, testaram três intervenções, cada uma em 24 camundongos (n=6 por grupo): denervação renal bilateral (remoção cirúrgica dos nervos mais fenol), o antagonista de P2X7 A438079 e o inibidor de NLRP3 MCC950, os dois últimos administrados por bomba osmótica durante 2 semanas. As avaliações incluíram ecocardiografia, pressão arterial por manguito de cauda, teste de exaustão em esteira, histologia, microscopia eletrônica, RNA-seq e proteômica, marcadores de estresse oxidativo e ELISAs de citocinas. Os experimentos mecanísticos usaram células H9c2 e cardiomiócitos neonatais de rato estimulados com ATP a 5 mM, com silenciamento ou antagonismo de P2X7.

Tanto os camundongos de 2 golpes quanto os de 3 golpes ganharam peso e desenvolveram glicemia e pressão arterial mais altas. Mantiveram a fração de ejeção normal, mas apresentaram razões E/e′ elevadas (disfunção diastólica) e paredes posteriores mais espessas. O texto completo que recebemos foi truncado após os primeiros resultados de caracterização do modelo, de modo que os resultados das intervenções a seguir foram extraídos do resumo. Os camundongos de 3 golpes também apresentaram hipertrofia dos cardiomiócitos, fibrose intersticial, menor capacidade de exercício, citocinas inflamatórias elevadas, aumento do ATP miocárdico, ativação da sinalização P2X7/NLRP3, estresse oxidativo e piroptose. A denervação renal reduziu a norepinefrina sistêmica e miocárdica, suprimiu a ativação do inflamassoma, diminuiu a fibrose e o tamanho das células, melhorou a E/e′ e a capacidade de exercício, e reduziu o estresse oxidativo e a lesão miocárdica. A438079 e MCC950 melhoraram, cada um, a função diastólica e a capacidade de exercício e reduziram a fibrose e a hipertrofia. Nos cardiomiócitos, o ATP aumentou as ROS mitocondriais, a ativação do inflamassoma, a liberação de citocinas e a lesão celular, efeitos parcialmente revertidos pelo silenciamento ou bloqueio de P2X7.

Em conjunto, os dados sugerem que a hiperatividade simpática pode impulsionar um ciclo inflamatório cardíaco ATP-P2X7-NLRP3 que contribui para a ICFEp, e que interrompê-lo no nível do nervo, do receptor ou do inflamassoma pode melhorar a função diastólica em camundongos. Isso pode ajudar a identificar pacientes com alto tônus simpático como candidatos à denervação renal ou a terapias direcionadas ao inflamassoma.

As ressalvas são substanciais. Foram usados apenas camundongos machos, os tamanhos dos grupos eram pequenos (n=6) e o modelo é uma aproximação da ICFEp humana. A reversão dos efeitos nas células foi apenas parcial, e os experimentos celulares usaram uma dose alta de ATP, de 5 mM. A denervação renal foi realizada no início da indução da doença, portanto testa a prevenção, e não o tratamento da ICFEp já estabelecida. A eficácia em humanos continua sem ser testada.