Suplementação de cetonas reverte o metabolismo na insuficiência cardíaca e melhora a função diastólica

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) é cada vez mais comum com o envelhecimento, a obesidade e o diabetes, e existem poucas terapias. A disfunção mitocondrial é uma característica recorrente da doença. Não está claro se ela decorre da perda de proteínas mitocondriais ou da regulação alterada das proteínas que permanecem. Este estudo abordou essa questão em um modelo murino de "duplo estímulo" amplamente utilizado. Combinou proteômica global, proteômica de S-nitrosilação e metabolômica, e depois testou se um suplemento de cetonas poderia alterar o uso de combustível no coração.

Camundongos machos C57BL/6N, com 8 a 12 semanas de idade, receberam dieta com 60% de gordura mais L-NAME (0,5 g/L na água de beber) por 12 semanas. O tecido ventricular foi pulverizado e dividido para as três análises ômicas. Um grupo de tratamento recebeu 2% de DL-β-hidroxibutirato de sódio (Na-βHB; cerca de 80 a 120 mg/dia) desde o primeiro dia da dieta. As medidas incluíram ecocardiografia, teste de exaustão em esteira, rastreamento com isótopo 13C em cardiomiócitos isolados, respiração por Seahorse em tecido fresco do ventrículo esquerdo, fluorescência de MitoSOX e razões NADH/NAD+. Os grupos tinham de 4 a 6 animais e foram comparados por ANOVA de uma via com teste de Tukey.

O proteoma global mudou apenas de forma modesta. As diferenças observadas estavam em proteínas contráteis e do citoesqueleto (MYH11, TAGLN, CNN1, VIM) e em colágenos da matriz extracelular (COL5A1, COL6A1, COL6A6, COL14A1). A metabolômica mostrou uma alteração maior. O α-cetoglutarato aumentou, o citrato não mudou, e os ácidos dicarboxílicos azelaico e subérico estavam marcadamente elevados, sugerindo um manejo alterado dos ácidos graxos. A glutationa reduzida aumentou, enquanto vários oxilipídeos derivados de ω-3 diminuíram. Esse padrão difere da HFpEF humana, na qual succinato, fumarato e acilcarnitinas tendem a estar mais baixos.

A proteômica de S-nitrosilação encontrou um remodelamento organizado e bidirecional. Houve aumento da modificação em PDK4, MLYCD, CPT2, OGDH, RYR2 e SERCA2. As proteínas afetadas estavam enriquecidas em vias de ácidos graxos, carboidratos, ciclo do TCA, aminoácidos, cofatores e redox. O padrão apontou para mudanças seletivas em nós de controle metabólico, e não para uma troca uniforme de vias inteiras, o que apoia a ideia de um estado metabólico regulado pós-traducionalmente.

O rastreamento com isótopos mostrou que os cardiomiócitos com HFpEF obtinham menos acetil-CoA a partir da glicose e mais a partir do palmitato, sem diferença significativa na marcação derivada de cetonas. O Na-βHB reduziu a contribuição do palmitato e aumentou a contribuição do β-hidroxibutirato, mas não restaurou o uso de glicose. As enzimas cetolíticas BDH1, OXCT1 e ACAT1 não estavam reduzidas nos corações com HFpEF, e o Na-βHB reduziu modestamente a BDH1. Os corações tratados apresentaram maior respiração sensível à oligomicina, enquanto a respiração basal permaneceu reduzida. Também mostraram normalização parcial de vários intermediários do TCA, menor sinal de MitoSOX, menor razão NADH/NAD+ e razão GSH/GSSG restaurada. A deformação longitudinal global e a razão E/E′ melhoraram, a razão peso do coração/comprimento da tíbia diminuiu e a capacidade de exercício aumentou. A LVEF e a frequência cardíaca não diferiram entre os grupos.

Os achados sugerem que alterar o uso de combustível pode resgatar parcialmente anormalidades mitocondriais e funcionais em um modelo de estresse cardiometabólico induzido por dieta rica em gordura. Há ressalvas importantes. A suplementação começou junto com a indução da doença, portanto o efeito pode ser de prevenção, e não de reversão. Apenas machos foram estudados, e os níveis de metabólitos em estado estacionário não mostram o fluxo das vias. Os autores também observam que o perfil metabólico do modelo murino difere da HFpEF humana e não deve ser tratado como seu equivalente.