Rejuvenescer as células-tronco ósseas pode ser a chave para deter a perda óssea relacionada à idade

A densidade mineral óssea atinge o pico por volta dos 30 anos e depois diminui lentamente. Com o envelhecimento, os osteoblastos, que formam osso, e os osteócitos, que vivem muito tempo, morrem com mais frequência, a reabsorção conduzida pelos osteoclastos aumenta e a medula óssea se enche de gordura. Os hormônios agravam o problema: o estrogênio cai na menopausa, e o consequente aumento do FSH está associado a maior reabsorção óssea. A testosterona também diminui em homens mais velhos e está associada a pior formação óssea. Esta revisão de Heinrichs e Samsonraj pergunta se rejuvenescer células-tronco mesenquimais (MSCs) senescentes da medula óssea pode restaurar a saúde óssea.

A senescência nas MSCs é causada principalmente por exaustão replicativa e estresse oxidativo. A cada divisão celular, 50 a 200 pares de bases do telômero deixam de ser copiados, e, por fim, uma resposta a danos no DNA força a parada do ciclo celular (o limite de Hayflick). Espécies reativas de oxigênio podem desencadear essa resposta precocemente. As MSCs senescentes são aumentadas de tamanho, migram e fazem homing de forma deficiente e favorecem a formação de gordura em vez de osso. Elas produzem menos VEGF e HGF, o que prejudica a vascularização e o reparo de fraturas. O perfil secretor delas (o SASP) também perde a IDO imunossupressora e libera CCL2 e CXCL10, que recrutam células T e promovem inflamação crônica. Além disso, espalha a senescência para as células vizinhas.

Os autores começam descrevendo as opções convencionais. Elas incluem a rhBMP-2 aprovada pela FDA e os enxertos ósseos, o segundo tecido mais transplantado depois do sangue. Para a osteoporose, listam agentes anabólicos (teriparatida, abaloparatida) e antirreabsortivos (bifosfonatos, inibidores de RANKL, reguladores de estrogênio). Também descrevem a osteoporose pós-menopausa como um distúrbio em rede, associado a sarcopenia, inflamação do tecido adiposo, disbiose intestinal e disfunção vascular, com muitas dessas vias convergindo para a função das MSCs.

Os senolíticos são o foco principal. O dasatinibe aumentou os marcadores osteogênicos SP7, ALP e COL1A1 em MSCs envelhecidas. A quercetina teve resultados variados, de pouco efeito a melhor rejuvenescimento. A fisetina mostrou resultados contraditórios: um estudo em um modelo murino de envelhecimento acelerado encontrou redução de p16, IL-6 e TGF-β, com atenuação da perda óssea, enquanto outro encontrou supressão da proliferação, da migração e da osteogênese das MSCs por meio da inibição de YAP. A curcumina atua por meio da autofagia (incluindo FOXO3) e da mitofagia. A combinação de dasatinibe com quercetina (DQ), estudada desde 2015, pareceu sinérgica. Ela retardou a degeneração óssea em camundongos com osteoporose pós-menopausa e melhorou o reparo de defeitos na calvária com MSCs tratadas com DQ. A fisetina combinada com losartana reduziu IL-1β e IL-6 in vitro. Os novos agentes BIO1 e ácido fítico também mostraram promessa inicial.

Os senomórficos suprimem o SASP sem matar as células, principalmente inibindo as vias de sinalização NF-κB, mTOR e JAK/STAT. A metformina restaurou a função das MSCs e promoveu a osteogênese pela via AMPK/BMP/Smad. A rapamicina inibiu o mTOR, estimulou a autofagia e melhorou a diferenciação osteogênica e condrogênica. O EGCG e o inibidor de JAK2/3 AG490 também são discutidos. O resumo acrescenta nanoplataformas (biomateriais, nanovesículas) e exercício como caminhos emergentes, além de ensaios clínicos em andamento.

As ressalvas são substanciais. Esta é uma revisão narrativa, e não uma análise sistemática. A maior parte das evidências vem de culturas de células e camundongos, e os resultados para quercetina e fisetina são conflitantes. As células-tronco esqueléticas formam um grupo heterogêneo, e os perfis de SASP dependem do doador. A senescência também tem benefícios, incluindo supressão tumoral e cicatrização de feridas. A eficácia e a segurança em humanos para o rejuvenescimento específico do osso continuam não comprovadas. Observe que o texto completo fornecido aqui estava truncado, de modo que as seções posteriores sobre EGCG, nanoplataformas e exercício não são detalhadas.