Flavonoides Vegetais de Coreopsis tinctoria Demonstram Potência Multi-Alvo Contra o Câncer de Fígado

O carcinoma hepatocelular continua sendo um dos cânceres mais letais do mundo, com opções terapêuticas limitadas e altas taxas de recorrência. Compostos naturais de origem vegetal, em especial os flavonoides, têm despertado interesse crescente como agentes anticâncer com múltiplos alvos e perfis de segurança potencialmente favoráveis. Este estudo investigou sistematicamente o potencial anti-CHC dos Flavonoides Totais de Coreopsis tinctoria (CTFs), um extrato botânico utilizado na medicina tradicional uigur, por meio de uma abordagem integrada de farmacologia de redes e validação experimental.

Com o uso de bancos de dados como TCMSP, GeneCards, OMIM e DrugBank, os pesquisadores identificaram 27 componentes bioativos dos CTFs e 318 alvos moleculares putativos, dos quais 32 se sobrepunham a genes associados ao CHC. A análise de rede de interação proteína-proteína (PPI) e a visualização no Cytoscape destacaram os alvos centrais: Caspase-3, p53, MAPK1, Bcl-2 e Bax. Os compostos farmacologicamente mais ativos foram quercetina, (-)-epigalocatequina (EGCG), fisetina, acacetin, luteolina e kaempferol. O acoplamento molecular via Autodock Vina confirmou fortes afinidades de ligação entre esses flavonoides e os alvos centrais. As análises de enriquecimento KEGG e GO apontaram apoptose, regulação do ciclo celular e vias de estresse oxidativo como principais mecanismos de ação.

A análise bioinformática do tecido de CHC em comparação ao tecido normal mostrou que os genes pró-apoptóticos Bax, Caspase-3 e p53 estavam regulados positivamente no tecido tumoral, e a análise de sobrevida de Kaplan-Meier revelou que a baixa expressão de Bax e Caspase-3 se correlacionou com desfechos significativamente piores para os pacientes — validando esses genes como alvos clinicamente relevantes.

Experimentos in vitro com células de carcinoma hepatocelular HepG2 demonstraram que os CTFs inibiram a proliferação de forma dose-dependente (ensaio CCK-8), reduziram a formação de colônias, induziram a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), causaram bloqueio do ciclo celular nas fases G2/M e S, e promoveram apoptose (citometria de fluxo). Notavelmente, os CTFs estimularam — em vez de inibirem — o crescimento em hepatócitos normais LO2, sugerindo citotoxicidade seletiva. A qPCR confirmou a regulação positiva de Bax, p53 e Caspase-3, e a regulação negativa de Bcl-2, com aumento da razão Bax/Bcl-2 consistente com sinalização pró-apoptótica. A validação in vivo em modelo de xenoenxerto em zebrafish demonstrou supressão significativa do crescimento tumoral em concentrações não tóxicas, confirmada por imagem de fluorescência e coloração HE.

Em conjunto, esses achados sustentam os CTFs como um agente botânico de múltiplos alvos, capaz de atuar simultaneamente em vias apoptóticas, de estresse oxidativo e de regulação do ciclo celular. A ação seletiva sobre células cancerígenas em comparação às células hepáticas normais é particularmente notável. Embora o estudo forneça evidências pré-clínicas convincentes, modelos animais em mamíferos e ensaios clínicos serão necessários para confirmar a relevância translacional. O trabalho também abre caminhos para o isolamento e a otimização de componentes flavonoides individuais visando à máxima eficácia terapêutica.