Flavonoides da Semente de Lichia Bloqueiam a Disseminação do Câncer de Mama por Meio da Supressão de Duas Vias de Sinalização

O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é o subtipo mais letal de câncer de mama, caracterizado por metástase agressiva e resistência a terapias-alvo. A metástase — especialmente para pulmão, osso, fígado e cérebro — é responsável pela maioria das mortes por câncer de mama, e o processo de transição epitélio-mesenquimal (EMT) é um dos principais impulsionadores. Este estudo investigou se os flavonoides totais das sementes de lichia (TFLS), um ingrediente da medicina tradicional chinesa, poderiam inibir a metástase do câncer de mama e esclarecer os mecanismos moleculares envolvidos.

Os pesquisadores prepararam o TFLS por extração com etanol sob refluxo e purificação por resina macroporosa a partir de pó de sementes de lichia secas. A atividade anticâncer foi avaliada nas linhagens celulares de TNBC MDA-MB-231 e MDA-MB-468 por meio de ensaios de proliferação CCK-8, testes de migração por cicatrização de ferida e ensaios de invasão em câmara de Transwell. O TFLS suprimiu a proliferação celular com valores de IC50 de 44,47 μg/mL (MDA-MB-231) e 37,35 μg/mL (MDA-MB-468) em 72 horas. Também reduziu de forma marcante a motilidade e a invasividade celular in vitro, além de reverter biomarcadores de EMT — confirmado por Western blot —, restaurando marcadores epiteliais e suprimindo os mesenquimais.

Os efeitos antimetastáticos foram validados in vivo em modelos de peixe-zebra e camundongo, nos quais o tratamento com TFLS reduziu significativamente a disseminação das células cancerígenas. Para identificar e depois confirmar experimentalmente os alvos moleculares, a equipe aplicou farmacologia de redes — integrando redes de interação droga-alvo e proteína-proteína — seguida de análise de enriquecimento de vias. Essa abordagem apontou os eixos de sinalização PI3K/AKT/mTOR e MAPK como alvos primários. A verificação por Western blot confirmou que o TFLS reduziu a fosforilação de PI3K, AKT, mTOR, JNK, ERK e p38, suprimindo simultaneamente duas das principais cascatas de sinalização oncogênica.

O docking molecular identificou sete potenciais constituintes bioativos no TFLS com afinidades de ligação favoráveis às proteínas-chave das vias. O perfil químico por UPLC-QTOF/MS confirmou a presença desses compostos, com a procianidina A2 emergindo como um ingrediente ativo de especial destaque. A procianidina A2, um flavonoide polifenólico, é conhecida por suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, com evidências crescentes de atividade anticâncer.

Esses achados sugerem que o TFLS atua por meio de um mecanismo multi-alvo e multi-via, compatível com a natureza polifarmacológica dos extratos fitoterápicos tradicionais. A supressão dual das vias PI3K/AKT/mTOR e MAPK é clinicamente relevante, dado o papel estabelecido dessas vias na progressão do TNBC, na resistência terapêutica e na indução da EMT. Embora ainda pré-clínico, este trabalho fornece uma base mecanicista para o desenvolvimento de compostos derivados das sementes de lichia como tratamentos antimetastáticos adjuvantes ou independentes.